Вопросы к зачету




страница3/5
Дата14.08.2016
Размер0.63 Mb.
1   2   3   4   5

7. Антидепрессанты (А), соли лития


Открытие антидепрессантов. Две основные группы - блокаторы захвата моноаминов (трициклические соединения) и ингибиторы моноаминоксидазы. Фармакологические свойства основных представителей группы. Методы изучения антидепрессантов (модели депрессивных состояний). Механизм действия. Имипраминовые рецепторы, их связь с механизмами транспорта серотонина. Атипичные антидепрессанты, ингибиторы МАО второго поколения. Современные подходы к поиску и созданию новых антидепрессантов. Соли лития как антиманиакальные средства. Возможный механизм действия. Клиническое применение антидепрессантов и солей лития. Побочные эффекты, осложнения.

8. Психостимуляторы. Галлюциногены


Стимулирующие свойства природных продуктов растительного происхождения. Кофеин и его аналоги. Листья Соса. Получение кокаина, открытие его местноанестезирующего и возбуждающего действия. Эфедрин, - связь со структурой адренергических нейропередатчиков. Механизм действия. Первые синтетические психостимуляторы - их преимущества и недостатки. Амфетаминовые психозы, дофаминергическая гипотеза шизофрении. Сиднокарб - отличие от амфетамина. Возможности и ограничения клинического применения психостимуляторов. Открытие галлюциногенного эффекта ЛСД-25 (А.Хофманн). Другие галлюциногены.

9. Лекарственные вещества, улучшающие память (ноотропы)


Открытие ноотропного эффекта пирацетама. Нейрофизиологические механизмы ноотропного эффекта (облегчение межполушарного взаимодействия). Нейрохимические основы действия пирацетама и других ноотропных веществ (связь с системой ГАМК, глутамат/аспартатными рецепторами, другими нейромедиаторными системами). Методические подходы к поиску и изучению ноотропных веществ. Основные представители современных ноотропных средств. Возможные механизмы действия. Методы изучения ноотропного эффекта. Оценка антиамнестического действия. Другие виды фармакологической активности ноотропов. Клиническое применение.


  1. Класс нейролептиков и особенности их фармакологического действия.

Оказывают антипсихотическое и в той или иной степени выраженное седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное действиe характеризуется общим успокоением - устранением аффективных реакций, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности.

Для большинства препаратов данной группы антипсихотический эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов лимбической системы.

Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. Предполагается, что изменение функционального состояния неостриатума может иметь значение и в развитии антипсихотического действия нейролептиков.

С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов антипсихотических средств.

Седативное действие частично связано с влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Блокируя адренорецепторы, антипсихотические средства угнетают передачу нервных импульсов с коллатералей специфических афферентных путей на нейроны ретикулярной формации. Важную роль играет также их влияние на лимбическую систему и гипоталамус.

Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, антипсихотические средства в какой-то степени нарушают высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват.

Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующеевлияние на серотониновые рецепторы и м - холинорецепторы головного мозга.

Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые «типичные» и «атипичные». Для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных» антипсихотических средств этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени. Основой этих различий является иной спектр рецепторного действия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Проuзводные фенотuазuна

Аминазин Трифтазин Фторфеназин



Проuзводные тиоксантена

Хлорпротиксен



Проuзводные бутuрофенона

Галоперидол

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензамuды

Сульпирид



Проuзводные бензодuазепiта

Клозапин


Фенотиазиновые производные подразделяют на ряд подгрупп:

1. Алuфатuческuе проuзводные (аминазин).

2. Пuперазuновые проuзводные (трифтазин, фторфеназин).

3. Пuперuдuновые проuзводные (тиоридазин).

«Типичным» представителем проuзводных фенотuазuна является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил).

Аминазин оказывает выраженное влияние на ЦНС, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ.

Для аминазина характерны антипсихотическое и седативное действие и способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон.

Типичным является миорелаксирующее действие - снижение двигательной активности. Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Аминазин также уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг препарат не действует.

Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи).

Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zoпe), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами из группы хлорэтиламинов.

Аминазин способен потенцировать действие ряда нейротропных препаратов - средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Влияет и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него α-адреноблокирующее действие. Аминазину присущи некоторые м - холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства(проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез).

При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые Н1-рецепторы). Он является также спазмолитиком миотропного действия.

Для аминазина характерно снижение артериального давления. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического эффекта при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Экскреция происходит медленно (в течение многих дней).

При длительном применении аминазина развивается привыкание к нему, oднако, это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется.

Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства.

Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) аналогичен трифтазину. Используется пролонгированный препарат фторфеназина деканоат (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7-14 дней и более.

Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать побочные эффекты: общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха. Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышцконечностей и тела. Иногда прибегают к назначению диазепама.

В редких случаях развивается так называемый злокачественный нейролептический синдром. Возникает мышечная ригидность, резко повышается температура тела, страдает функция сердечно-сосудистой системы, нарушается сознание и т.д. 10-20% таких больных погибают.

К проuзводным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению он схож с аминазином. По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливaeт действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы.



проuзводные бутuрофенона.

В основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2-6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вещества.

Механизм психотропного действия галоперидола связывaют с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α -адреноблокирующим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина.

Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D2-рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтичecкиx дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические α -адренорецепторы.

Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы.

Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидолглавным образом для нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством фентанилом).



К проuзводным замещенных бензамuдов относится сульпирид. Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых D2-рецепторов. Обладает выраженной антипсихотической активностью. Для него типично и противорвотное действие. Вызывает лишь не значительный седативный эффект. Экстрапирамидные расстройства выражены в небольшой степени.

К проuзводным дuбензодuазепuна относится клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым D4-рецепторам (обнаружены во фронтальной коре, миндалевидном теле и среднем мозге) и серотониновым рецепторам. Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Значительно реже, чем другие, вызывает экстрапирамидные расстройства. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и α 1-адренорецепторы головного мозга.

Препарат хорошо переносится, может быть эффективен у больных, резистентных к «типичным» антипсихотическим средствам. Из-за возможного отрицательного влияния на лейкопоэз применяется относительно редко.

К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен р и с п е р и д о н (рисполепт). Блокирует как дофаминовые D2-рецепторы, так и серотониновые 5-НТ-рецепторы.

Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Возможны гипотензия, бессонница, диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Алкалоид-растения Rauwolfia serpeпtiпa Beпth резерпин. Используется крайне редко - только при непереносимости всех прочих препаратов. Оказывает выраженное симпатолитическое действие, применяют при лечении гипертонической болезни.

Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как противорвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность потенцировать действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков.

При длительном использовании большинства антипсихотических средств к ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает.


  1. Транквилизаторы и седативные средства.

Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях.

Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Наиболее широко применяется первая группа веществ.

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности дейcтвия.

1. Длительного действия (t1/2 = 24-48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум)

Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)

2. Средней продолжительности действия(t1/2 = 6-24 ч)

Нозепам (оксазепам, тазепам)

Лоразепам Алпразолам

3. Короткого действия (tl/2 < 6 ч)

Мидазолам (дормикум)

Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты: анксиолитический, седативный, снотворный, мышечно-расслабляющий, противосудорожный, амнестический.

Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение способствуют наступлению сна. Психотропное действие связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейроновгиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Они подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипоталамусе. Некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга.

Механизм действия бензодиазепинов связан с ГАМКА -рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМКА-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта (увеличивается входящий ток Cl). Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.

Наиболее эффективным анксиолитиком является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.

Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы). К ним отнесится мезапам (рудотель).

Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, угнетая спинальные полисинаптические рефлексы. Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС веществ с наркотическим типом действия.

Бензодиазепины легко проникают через гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки.

Быстрее всего абсорбируется диазепам, более медленно - нозепам, лоразепам; промежуточное положение занимают алпразолам, мидазолам.

Некоторые метаболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффектом. Например, метаболит хлордиазепоксида и диазепама N-дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания которого в плазме на 50% (t1/2) происходит в диапазоне 40-200 ч.

При их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушние менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической)..

Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или придиагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении.

К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ.

Приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМКмиметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксиолитической активностью (близкой к таковой сибазона). Эффект развивается медленно (в течение 1-2 нед). У препарата отсутствует седативное, противосудорожное и мышечно-расслабляющее действие, мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.

Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.

К группе анксиолитиков разного типа действия производное дифенилметана амизил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Амизила устранял реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками, оказывал синхронизирующее влияние. Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.

Для амизила характерно периферическое м-холиноблокирующее действие, вследствие этого уменьшается спазмы гладких мышц, расширяются зрачки, угнетается секреция желез. У амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.

К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов.

Анксиолитические свойства обнаружены и у ?-адреноблокаторов.

Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензодиазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно при неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстры; реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбулаторно не следует.



СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты валерианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим эффектом.

Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бромид. Основное их действие связывают с усилением процессов торможения в коре головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и ее функционального состояния (со слабым типом нервной системы необходимы меньшие дозы, чем при сильном ее типе). Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активности другим препаратам, применяемым при эпилепсии.

Снижение содержания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через 1 мес и более.

Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессоннице. В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируются и могут быть причиной хронического отравления - бромизма. Проявляется это общей заторможенностью, апатией, нарушением памяти; типичны кожные поражения (аспе bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых оболочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей.

Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валерианы (настой, настойка, экстракт, которые содержат эфирное масло (эфир борнеола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества).

Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leoпurus quiпquelobatus) и пустырника сердечного (Leoпurus cardiaca). Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По показаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.


  1. Антидепрессанты, механизмы их действия.

Антидепрессантами (антидепрессанты с седативным действием иногда называют тимолептиками (от греч. thyтos душа, дух, leptos - нежный, тонкий), а со стимулирующим - тимеретиками (от греч. ereto - раздражать) называют вещества, применяемые для лечения депрессий. Они могут быть представлены следующими группами



I. Средства, угнетающие нейрональный захват моноаминов

1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина

Имизин Амитриптилин

2. Избирательного действия

А. Блокирующие нейрональный захват серотонина

Флуоксетин

Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина

Мапротилин



II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

1. Неuзбирателыюго действия (ингибиторы МАО-А и МАО-В)

Ниаламид Трансамин

2. Избирательного действия (ингибиторы МАО-А)

Моклобемид

Большое распространение в медицинской практике получили лекарственные средства первой группы (I.1) относятся к антидепрессантам не избирательного действия, блокирующим обратный нейрональный захват и серотонина, и норадреналина. Один из их представителей - имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил). Обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым седативным эффектом. При определенных состояниях выявляется и психостимулирующий компонент (иногда отмечаются некоторая возбужденность, эйфоричность, может быть бессонница).

Механизма действия имизина связывают со способностью угнетать нейрональный захват норадреналина и серотонина, в результате в области рецепторов накапливаются большие концентрации медиаторов и их эффекты усиливаются. В частности, усиление тормозного влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидное тело) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина.

1   2   3   4   5


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница