Учебно-методическое пособие для врачей Казань 2015 ббк 56. 127, 424 м 96


Этиология и патогенетические механизмы



страница4/5
Дата14.08.2016
Размер0.72 Mb.
ТипУчебно-методическое пособие
1   2   3   4   5

Этиология и патогенетические механизмы

Патогенетические механизмы дистоний пока остаются раскрытыми лишь частично. Дистония не имеет четкого морфологического субстрата в мозге и обусловлена субклеточными и нейродинамическими нарушениями в определенных мозговых системах. Почти неизвестен биохимический дефект, лежащий в основе дистонии. Эмпирически можно предполагать заинтересованность холинергических, дофаминергических и ГАМКергических систем мозга. Но низкая эффективность лечения дистоний в целом предполагает существование каких-то иных, нам еще неизвестных биохимических нарушений, лежащих в основе заболевания.

Скорее всего, триггером, запускающим дистонию, являются биохимические системы орального отдела ствола головного мозга и его связей с подкорковыми экстрапирамидными образованиями (главным образом скорлупой, зрительным бугром и другими).

К настоящему времени утвердилось представление о том, что патологический процесс при гиперкинезах не столько очерчен какой-то более или менее грубой локальной анатомической деструкцией, сколько представляет собой сложный патофункциональный комплекс, развивающийся по законам нейродинамики с биохимическими сдвигами, нарушениями в системе нейромедиаторов и иммунного комплекса мозга.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе первичной торсионной дистонии, остаются недостаточно изученными. Большинство новейших данных по этому вопросу базируется на исследованиях, выполненных у больных с фокальными дистониями, особенно писчим спазмом. X.O. Breakefield et al. (2008) выделяют три вероятных звена патологического процесса:

– распространенное нарушение ингибиторных механизмов, ведущее к неточностям «фокусировки» и выбора требуемых движений;

– патологическая адаптационная пластичность;

– дезорганизация сенсомоторного процессинга и интеграции.

Например, эффективность сенсорных приемов (корригирующих жестов) в уменьшении выраженности дистонии позволяет предполагать патофизиологическую роль нарушений сенсомоторного взаимодействия. Травма периферических нервов - доказанный фактор, повышающий предрасположенность к дистонии - также может нарушать нормальные взаимоотношения афферентного и эфферентного потоков в процессе контроля частых и привычных двигательных актов, вызывая тем самым сенсомоторный дисбаланс.

До последнего времени при первичной торсионной дистонии не было описано постоянных нейропатологических изменений. Отсутствие клеточной дегенерации позволяло говорить о том, что в основе первичной торсионной дистонии лежат функциональные нарушения соответствующих нейронов. Однако в 2004 г. K.S. McNaught et al. описали у 4 больных с DYTl-дистонией перинуклеарные включения в клетках ретикулярной формации среднего мозга и околоводопроводного серого вещества, а также тау/убиквитин-иммунореактивные агрегаты в пигментированных нейронах компактной части черной субстанции и голубоватого пятна, причем эти изменения отсутствовали в контроле.

Последние работы X.O. Breakefield et al. (2008), выполненные с применением специальных режимов нейровизуализации (диффузионно-взвешенной МРТ), также показывают, что в противоположность ранее существовавшему мнению у пациентов с фокальной дистонией могут иметь место тонкие анатомические изменения вещества мозга. Таким образом, высказывается предположение о том, что дистония является результатом генетической предрасположенности, реализуемой при триггерном воздействии средовых факторов (патологическое переутомление кисти при выполнении повторных движений, периферическая травма и др.).

По мнению О.Р. Орловой (1997), динамичность дистонии связана, скорее всего, не с определенным анатомическим субстратом, который до сих пор не обнаружен, а с нарушением взаимодействия между структурами базальных ганглиев, ствола мозга, таламуса, лимбико-ретикулярного комплекса, двигательной коры вследствие нарушения обмена нейромедиаторов в этих структурах, что и составляет органический нейродинамический субстрат дистонии.

Детальный анализ клинического полиморфизма торсионной дистонии позволил разделить это заболевание на две основные формы: ригидную и гиперкинетическую (Маркова Е.Д., 1975, 1983, 1989). Ригидная форма торсионной дистонии, начинающаяся обычно в детском, реже юношеском возрасте, характеризуется постоянным повышением мышечного тонуса по экстрапирамидному типу и формированием фиксированных патологических поз, развитием контрактур в поздней стадии болезни. Чрезвычайно характерным является наличие у больных дневных флюктуаций в моторике - ухудшение состояния к вечеру и улучшение двигательных функций утром или после дневного сна. Заболевание чаще наблюдается у женщин.

Гиперкинетическая форма торсионной дистонии, начинающаяся, как правило, в первом десятилетии жизни, характеризуется развитием вычурных генерализованных гиперкинезов конечностей, туловища и шеи, резко усиливающихся при ходьбе и приводящих к тяжелой инвалидизации больного. Для обозначения этого заболевания нередко используются другие термины, такие как генерализованная дистония с ранним началом (earlyonset generelized dystonia), идиопатическая торсионная дистония (idiopathic torsion dystonia). Как уже указывалось, данная форма дистонии особенно часто встречается в этнической группе евреев ашкенази - около 40-50 случаев на 100 000 человек.

При ригидной форме наблюдается снижение центральной дофаминергической и серотонинергической трансмиссии с одновременным повышением активности холинергической системы, тогда как для гиперкинетической формы характерны обратные соотношения. Указанные клинико-биохимические различия двух форм торсионной дистонии и выявленный факт дофаминергического дефицита при ригидной форме явились теоретической предпосылкой для назначения больным с ригидной формой препарата L-ДОФА, являющегося предшественником медиатора дофамина. Это дало основание T.G. Nygaard et al. (1988) обозначить данную клиническую форму ДОФА-зависимой, или ДОФА-чувствительной дистонией (dopa-responsive dystonia). Напротив, при гиперкинетической форме торсионной дистонии L-ДОФА не только не улучшает состояния, но даже приводит к усилению гиперкинезов.

Многочисленные данные подтверждают выраженную генетическую гетерогенность наследственной дистонии и свидетельствуют о наличии ряда других, пока не идентифицированных генов, повреждение которых лежит в основе развития наследственных дистонических синдромов. Успехи молекулярной генетики приводят к постепенному внедрению в классификацию наследственных дистоний геномного принципа, что является общей закономерностью для всех наследственных заболеваний нервной системы.

Исследование группы наследственных дистоний с использованием методов молекулярной медицины открывает перспективы разработки и внедрения высокоэффективных патогенетических и этиологических методов лечения этих тяжелых страданий.

Лечение дистоний

Трудно на сегодняшний день говорить о возможностях специфического лечения дистонии. Это связано с тем, что нейрохимические нарушения при дистонии неоднозначны, зависят от исходного состояния нейрохимических систем и трансформируются по мере прогрессирования болезни. Что касается, казалось бы, хорошо изученной генетической составляющей этиопатогенеза дистонии, то ее значение может быть высоко оценено в отношении диагностики, возможно, профилактики, но не лечения уже развившихся и сформировавшихся клинических вариантов патологии, хотя видятся перспективы получающей бурное развитие технологии подавления экспрессии гена путем использования интерферирующих РНК.

Исключением в какой-то степени являются симптоматические варианты дистоний, при которых успешное лечение фонового заболевания приводит к определенному успеху и в отношении его клинических проявлений, которыми являются дистонические гиперкинезы. Характерным примером является гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Коновалова.

Именно поэтому до сего времени считается, что лечение дистонии является преимущественно симптоматическим, хотя с этим трудно согласиться исходя из того, что так называемая симптоматическая терапия дистонии основана на воздействии не на симптомы заболевания, а именно на его патофизиологические механизмы. Это можно утверждать хотя бы на примере использования наиболее универсальных ГАМК-эргических препаратов, например, клоназепама или баклофена. Лечебный эффект многочисленных лекарственных средств и даже хирургических операций действительно редко бывает полным, чаще добиваются лишь относительного регресса дистонических проявлений.

Но и это достигается зачастую ценой длительных усилий по подбору препаратов и их оптимальных доз, а также повторными хирургическими вмешательствами. Кроме того, многим дистониям свойственны спонтанные ремиссии, при наличии которых трудно говорить об оценке эффективности тех или иных видов лечения.

Общие принципы лечения дистонии

В лечении дистонии традиционно до сего времени применяют агонисты и антагонисты дофамина, холинолитики, ГАМК-ергические и другие лекарственные средства. Агонисты дофамина (наком, мадопар, лизурид, мидантан) и антагонисты (галоперидол, пимозид, этопиразин, азалептин, тиаприд и др.) эффективны в одинаково низком проценте случаев, хотя по поводу эффективности последних нет единой точки зрения.

Холинолитики дают облегчение почти каждому второму больному. Чаще всего используют циклодол, паркопан, артан (тригексифенидил), но доза 2 мг в 1 таблетке редко оказывается эффективной, поэтому тригексифенидил применяется в дозе 6-80 мг/сут, бензотропин, 4-8 мг/сут. При использовании паркопана по 5 мг эффект часто достигается на субтоксических дозах. Описано применение циклодола в суточных дозах даже свыше 100 мг. Но при этом весьма вероятны побочные эффекты, особенно выраженные у больных старших возрастных групп. Среди холинолитиков более эффективен тремблекс - центральный холинолитик пролонгированного действия. Купирование дистонических проявлений иногда достигается примерно через 50-80 минут после одной инъекции (2 мл) препарата. Побочные эффекты - сухость во рту, онемение и ощущение обложенности языка и глотки, головокружение, чувство опьянения, гиперсомния. Противопоказанием, особенно в лечении пожилых, является глаукома.

С переменным успехом используется баклофен, включая интратекальное введение (под оболочки спинного мозга); тетрабеназин.

Используются также соли лития (карбонат лития) и клонидин (гемитон, клофелин). Но при этом хорошо откликается на лечение лишь небольшая часть больных, которых может оказаться необходимым необходимо выявить.

Подавляющее большинство больных хорошо переносит бензодиазепины, особенно клоназепам (антелепсин). Клоназепам эффективен при всех видах заболеваний за исключением генерализованной идиопатической торсионной дистонии, где эффект лишь субъективен и может быть объясним психотропным действием препарата. Дозы клоназепама - от 3 до 6 - 8 мг в сутки, иногда - более высокие.

Применяются и дают в ряде случаев позитивный эффект противоэпилептические средства - карбамазепин, габапентин, а также дефенгидрамин, мексилетин. Но при оценке эффективности ряда противосудорожных препаратов (вальпроевая кислота в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) получен только класс IV (Carella F. et al., 1986; Snoek J.W. et al., 1987), так как какие-либо факты доказательности по данному направлению (GPP) отсутствуют.

У пациентов с генерализованной или фокальной дистонией неустановленной этиологии рекомендуется проводить пробу с карбидопой/леводопой или бензеразидом/леводопой с целью исключения дофа-чувствительной дистонии. Леводопа является средством выбора для дофамин-чувствительной дистонии, ввиду чего длительное лечение соответствующими препаратами может быть начато и откорректировано в зависимости от клинического ответа. Много неконтролируемых исследований сообщали об улучшении состояния больных с дистонией-паркинсонизмом, принимавших различные дозы леводопы (100–750 мг/сут). В исследовании 20 человек клинический эффект отмечали на средней дозе 343,8 мг/сут для пациентов с дискинезиями и 189,1 мг/сут - без дискинезий (Hwang K. et al., 2001), дополнительно отмечали обратную взаимосвязь между суточной дозой леводопы и длительностью лечения.

Лечение при симптоматических формах дистонии основывается на терапии основного заболевания или коррекции принимаемых препаратов. При генерализованной первичной форме может иметь эффект применение препаратов L-дофа (наком, синемет, мадопар) с постепенным увеличением дозы от 100 до 1000 мг/сут, использование антихолинэстеразных средств (циклодол до 10— 12 мг/сут). У некоторых больных могут быть эффективны баклофен, транквилизаторы (клоназепам, диазепам) и карбамазепин в индивидуально подобранных дозах. При фокальных и сегментарных формах значительно уменьшить степень дистонии может местное внутримышечное введение ботулотоксина типа А. Введение ботулотоксина необходимо повторять через 3— 5 мес для сохранения положительного результата; к сожалению, при повторных инъекциях эффект часто менее значителен, по-видимому, вследствие выработки антител к ботулотоксину. При отсутствии эффекта от лекарственной терапии иногда используют хирургическое лечение.

Ботулинотерапия.

Отдельно следует остановиться на возможностях использования ботулотоксина в лечении дистонии. Ботулинический токсин типа А действует как пресинаптический блокирующий агент в холинэргических нервных окончаниях (т.е. в нервных окончаниях, где трансмиттером является ацетилхолин). Ботулинический токсин необратимо ингибирует высвобождение ацетилхолина в синапсе, что приводит к уменьшению мышечного сокращения и снятию спазма в области введения токсина. Механизм ингибирования осуществляется путем расщепления транспортного синаптосомального протеина SNAP-25, т.е. блокируется транспортировка и слияние везикул, содержащих ацетилхолин, с пресинаптической мембраной.

Лечение ботулотоксином было рекомендовано национальным Институтом здоровья США еще в 1990 г. для пациентов с блефароспазмом, спастической приводящей дисфонией, оромандибулярной дистонией со смыканием челюстей и цервикальной дистонией. Была показана эффективность, как единичных инъекций, так и последующих поддерживающих введений. Большинство отмеченных побочных явлений, имеющих незначительно выраженный характер, были представлены дисфагией, слабостью мускулатуры шеи, локальной болью в месте инъекции, сухостью во рту. Серьезные побочные явления отсутствовали.

Согласно рекомендациям EFNS ботулотоксин типа А рекомендован в качестве препарата первой линии для первичных краниальных (исключая оромандибулярную) и цервикальных дистоний (уровень А). Ботулотоксин типа А может использоваться у пациентов с писчим спазмом (уровень С).

При локальном введении в терапевтических дозах ботокс не проникает через гемато-энцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. Антитела к ботоксу образуются у 1-3 % больных после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени). Дозы ботулинического токсина и точки для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии с характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В ряде случаев для более точной локализации инъецируемых мышц применяется электромиографический (ЭМГ) контроль. Интервал между повторными инъекциями должен превышать 2 месяца.

Противопоказаниями к лечению ботоксом являются миастения и другие нарушения нервно-мышечной передачи (в том числе синдром Ламберта-Итона), прием антибиотиков-аминогликозидов, беременность, лактация, воспалительный процесс в месте инъекции.

Очень интересным является свидетельство о том, что в 25% случаев наблюдалось дистантное действие ботулотоксина типа А: после инъекции препарата в мышцы одной области у больных с проявлениями мультифокальности наблюдалось уменьшение дистонических проявлений в других областях.

Местные реакции отмечаются в 2–5% случаев, представляя собой микрогематомы (до 7 дней) и боль в месте инъекций (до 1 сут). Системные реакции проявляются в виде незначительной общей слабости в течение 1 недели (возникают при применении препарата в дозах более 250 ЕД). Реакции, связанные с распространением препарата на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции встречаются крайне редко, это птоз век, опущение межбровной области, латеральных участков бровей, нарушение аккомодации, асимметрия углов рта, нарушение артикуляции, онемение губ. Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в пределах 1 мес. после инъекции. Осложнений в виде анафилаксии не описано, тем не менее, при проведении инъекции необходимо иметь средства для неотложного купирования анафилактических реакций.



Принципы лечения отдельных форм дистонии

При гиперкинетической форме торсионной дистонии L-ДОФА не только не улучшает состояния, но даже может привести к усилению гиперкинезов. Отсюда различия в тактике лечения двух приведенных форм торсионной дистонии. Тогда как при ригидно-гипокинетической форме применяют ДОФА-содержащие препараты, которые особенно эффективны при юношеском дистоническом паркинсонизме, при гиперкинетической форме торсионной дистонии можно рекомендовать такую последовательность назначения препаратов (Шток В.Н. и др., 2002): 1) холинолитики (тригексифенидил); 2) баклофен; 3) карбамазепин; 4) клоназепам; 5) раувольфия, истощающая запасы дофамина в пресинаптических депо; 6) нейролептики – блокаторы дофаминовых рецепторов (галоперидол); 7) комбинация из более эффективных перечисленных средств.

О.С. Левин (2005) рекомендует в целом при генерализованной дистонии использовать назначение препаратов в следующей последовательности: препараты леводопы (в детском и юношеском возрасте); холинолитики (обычно в высокой дозе, например, до 100 мг циклодола в сутки); баклофен; клоназепам и другие бензодиазепины; карбамазепин (финлепсин); препараты, истощающие запасы дофамина в пресинаптических депо (резерпин); нейролептики - блокаторы дофаминовых рецепторов (галоперидол, пимозид, сульпирид, фторфеназин); комбинация из перечисленных средств (например, холинолитика с резерпином и нейролептиком).

Следует отметить, что во многих случаях эффекта удается добиться лишь при применении высоких доз лекарственных средств. В резистентных случаях прибегают к стереотаксическим операциям на бледном шаре или таламусе.

Симптоматическая торсионная дистония чаще бывает проявлением детского церебрального паралича, и фармакотерапевтические подходы те же, что и при первичной торсионной дистонии.

При выборе индивидуально эффективной фармакотерапии спастической кривошеи рекомендовано последовательно назначают следующие препараты: 1) холинолитики; 2) баклофен; 3) карбамазепин; 4) клоназепам; 5) раувольфия; 6) нейролептики – блокаторы дофаминовых рецепторов.

Ботулоитоксин А впервые был применен для лечения спастической кривошеи более 20 лет тому назад. Ботулотоксин вводился в область кивательной, ременной, трапециевидных мышц. Срок наблюдения составлял от 3 недель до 19 месяцев. Ослабление или исчезновение гиперкинеза регистрировалось через 6 дней и сохранялось в среднем около 12 недель. Эффективность введения препаратов группы ботулотоксина по разным литературным данным колеблется от 70 до 85%. Латентный период наступления положительного эффекта составляет в среднем 7 дней, срок максимальной эффективности - 3,5 месяца. Инъекции препарата повторяются 2-3 раза в год. Из побочных эффектов чаще регистрируются: дисфагия-10-15%, слабость разгибателей мышц шеи - 8%, сухость во рту - 2%, сонливость - 2%, мышечная слабость, утомляемость - 5%, головная боль - 2%, боль в мышцах шеи - 8%.

В отношении лечения фокальных дистоний каких-либо принципиальных отличий от принципов лечения иных форм не приводится. Тем не менее, имеются упоминания о том, например, что блефароспазм, лицевой параспазм (синдром Брейгеля) и другие краниальные дистонии хорошо реагируют на клоназепам. При лицевом параспазме предлагается следующая последовательность назначения медикаментозных средств: холинолитики, нейролептики, бензодиазепиновые препараты, среди которых несколько более эффективным является клоназепам. Для лечения идиопатической орофациальной дистонии применяют препараты раувальфии, бензодиазепиновые и ГАМК-ергические препараты. С осторожностью назначают холинолитики в малой дозе, так как последние иногда усиливают орофациальную дистонию (Шток В.Н. и др., 2002).

Для лечения пароксизмальных форм дистоний применяют противосудорожные препараты, транквилизаторы и седативные средства. Препаратами выбора для лечения пароксизмальной дистонии являются клоназепам, карбамазепин, дифенин. Эффект от лечения высок, поэтому может являться в то же время и особого рода диагностическим тестом.

То же самое можно сказать и о дистонии, чувствительной к лечению дофаминсодержащими препаратами, и в этом также, пожалуй, ее основной дифференциально-диагностический критерий. О.С. Левин (2005) вообще считает наиболее курабельными ДОФА-зависимые формы дистонии (например, болезнь Сегавы), при которых эффективны малые дозы препаратов леводопы (суточную дозу от 0,25 до 1,5 табл. накома или мадопара-250 назначают в один или два приема). Более того, поскольку ДОФА-зависимую дистонию не всегда удается дифференцировать клинически, препараты леводопы автор считает целесообразным испробовать во всех случаях генерализованной дистонии, развившейся в детском и юношеском возрасте.

Эффективного лечения атетоза пока нет, но В.Н. Шток и др. (2002) считают оправданными попытки применять средства, которыми пользуются при лечении торсионной дистонии.

Хирургическое лечение дистонии

Хирургическое лечение различных вариантов дистонии используется в настоящее время все реже. Это связано со значительной частотой осложнений и их тяжестью, а также с появлением новых консервативных методов лечения, в которых используется ботулотоксин и которые дают сопоставимые с хирургическими операциями результаты. Тем не менее, в случаях, которые не поддаются медикаментозной коррекции и/или с выраженной тяжестью заболевания прибегают к хирургическому лечению.

Впервые хирургическое вмешательство по поводу спастической кривошеи было предложено около 350 лет тому назад I. Minnius, производившим пересечение брюшка кивательной мышцы. Эти операции часто осложнялись травмами подлежащих сосудов, в связи с чем, интерес к ним быстро угас. При удалении всей кивательной мышцы результат операции оказывался позитивным только у 14% пациентов (Кандель Э.И., 1981; Альперович П.М., Билык В.Д., 1987). В дальнейшем много работ было посвящено денервации участвующих в патологическом процессе мышц, путем пересечения наружной ветви п. accessiorius, задних ветвей первых трех шейных нервов в точках их выхода из позвоночника, что приводило к выключению задней группы мышц (Кандель Э.И., 1981). Однако многие авторы отмечали травматичность операции, большую кровопотерю, возможность рецидивов из-за регенерации нервов.

С начала ХХ-го века активно разрабатывались интрадуральные денервационные операции. Первой попыткой такого рода была операция, включавшая в себя одностороннее интрадуральное пересечение верхних четырех задних шейных корешков для деафферентации шейной мускулатуры. В последующем объем оперативных вмешательств увеличивался. Было предложено производить двустороннюю радикотомию трех верхних шейных двигательных и чувствительных корешков, а также добавочных нервов интрадурально на уровне foramen magnum. Среди осложнений при денервационных операциях отмечали паралич затылочной мускулатуры, парез лопаточной мускулатуры с ограничением движения плеча, анестезию задней поверхности шеи и затылка, двигательные и чувствительные расстройства проводникового характера. Летальность при этих операциях достигала 12,6%.

С 50-х годов ХХ-го века началась эпоха стереотаксических деструкций. Первой стереотаксической мишенью, имеющей многочисленные связи с другими структурами, стал медиальный членик бледного шара, но паллидотомия не приводила к ожидаемому устойчивому эффекту. Последовали попытки деструкции вентролатерального и вентроорального ядер таламуса, субталамической области, мезенцефалического интерстициального ядра Кахаля. Однако выяснилось, что после проведения двусторонних вентролатеральных таламотомий может развиться псевдобульбарный синдром.

Имеющиеся на сегодня исследования классифицируют следующие категории нейрохирургических вмешательств, используемых у больных с дистонией:

- глубокая стимуляция мозга,

- селективная периферическая денервация,

- интратекальное введение баклофена,

- радиочастотные воздействия,

- прочие манипуляции.



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2019
обратиться к администрации

    Главная страница