Разнообразие вирусов




Скачать 264.16 Kb.
Дата13.08.2016
Размер264.16 Kb.
Разнообразие вирусов
Агол В.И. // СОЖ, 1997, No 4, с. 11–16.
      
Аннотация: Вирусы способны заражать животных, растения и микроорганизмы. Формы их поразительно разнообразны. Способы хранения и выражения генетической информации вирусов также принципиально различны. Корреляции между этими свойствами вирусов и их способностью вызывать различные заболевания нет.

Полный текст:  



Статья опубликована в следующих рубриках:
  БИОЛОГИЯ > Фундаментальная медицина > Вирусология



с. 11   

РАЗНООБРАЗИЕ ВИРУСОВ

В. И. АГОЛ

Московский государственный университет

им. М.В. Ломоносова

Все знают, что вирусы могут вызывать заболевания и что их размеры очень малы. Менее известно, как разнообразен мир этих мельчайших существ-иждивенцев, неспособных к самостоятельной жизни вне заражаемых ими клеток. Разнообразны состав, размеры и форма вирусов. Еще важнее, что у вирусов встречаются такие способы хранения и передачи генетической информации, которых больше нигде в природе не найти. Рискну утверждать, что в каком-то смысле генетические системы вирусов богаче генетических систем других организмов. Поэтому вирусы – один из излюбленных объектов молекулярной биологии, изучающей фундаментальные принципы организации живого. Профилактика и лечение вирусных болезней также требуют учета разнообразия свойств и "повадок" вирусов.

СОСТАВ, РАЗМЕРЫ И ФОРМА

Схематически вирусы представляют собой наследственный материал, упрятанный в "скафандр" – защитную белковую оболочку, иногда содержащую также липидные и углеводные компоненты. В наследственном веществе – молекуле или нескольких молекулах РНК или ДНК – обязательно закодирована "минимальная потребительская корзина": ферменты для копирования (репликации) этих вирусных нуклеиновых кислот, а также белки, входящие в состав вирусной частицы (вириона). Некоторые вирусы (в первую очередь относительно крупные) производят и другие белки, делающие их жизнь как бы более комфортной, более приспособленной к различным условиям и неожиданностям.

Если у всех невирусных организмов наследственное вещество – это двуцепочечные молекулы ДНК (цепочки которых комплементарны, то есть как бы зеркальны друг другу), то вирусы могут содержать не только ДНК, но и РНК, причем оба типа нуклеиновых кислот встречаются как в двуцепочечной, так и в одноцепочечной форме. Для каждого вируса характерна определенная форма нуклеиновой кислоты. Молекулы вирусных РНК и ДНК – неразветвленные (иногда кольцевые) полимеры, построенные из множества звеньев-нуклеотидов, в одной такой молекуле – от нескольких тысяч до нескольких сот тысяч нуклеотидов. Вирусные нуклеиновые кислоты представляют собой длинные нити, более гибкие в случае одноцепочечных молекул и более упругие в случае двуцепочечных. В растворе их форма напоминает рыхлый комок. Однако в составе вириона РНК или ДНК более или менее

компактно упакована, и характер этой упаковки зависит от архитектуры вирусной частицы. Сама же эта архитектура определяется в первую очередь свойствами белков, из которых построены вирионы.

Существует несколько основных вариантов "внешности" вирионов (рис. 1). Вирусы, построенные только из нуклеиновой кислоты и белка, могут походить на жесткую палочкообразную или гибкую нитевидную спираль, на шар (точнее, правильный двадцатигранник, или икосаэдр), а также на структуру, имеющую как бы головку и хвостовой отросток и отдаленно напоминающую сперматозоид. Липиды, если присутствуют, образуют внешнюю мембрану, в которую включаются и некоторые вирусные белки (часто соединенные с углеводами), и такая липопротеидная оболочка обволакивает белковую "сердцевину" с "запечатанной" в ней нуклеиновой кислотой. В этих случаях вирион может иметь шарообразную, пулевидную или кирпичеобразную форму, а может и не обладать какими-либо правильными очертаниями.

Размеры вирусных частиц также существенно варьируют. Наиболее "худые" нитевидные вирусы имеют диаметр около 10 нм, а их длина у самых протяженных достигает 2 мкм. Диаметр сферических вирионов колеблется от ~ 20 до 300 нм. Самые крупные из известных вирусов – родственники вируса оспы, их кирпичеобразные вирионы могут иметь длину до 450 нм и 260 нм в ширину и толщину. Объекты такой величины уже находятся на пороге разрешающей способности обычного (светового) микроскопа.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ В ПРИРОДЕ

Есть вирусы, размножающиеся в клетках животных (позвоночных и беспозвоночных), другие облюбовали растения, третьи (их называют бактериофагами или просто фагами) паразитируют в микробах. И хотя икосаэдрическая форма встречается у вирусов всех этих трех групп, все же есть некоторые предпочтения (рис. 1). Например, вирионы с головкой и хвостовым отростком характерны для фагов. Вирусы спиральной и нитчатой формы обычно паразитируют на растениях. Липопротеидная оболочка у вирусов животных встречается чаще, чем в других группах.

Особенности строения заражаемой клетки – один из факторов, от которых зависит форма вириона. Так, бактерии и растительные клетки помимо цитоплазматической мембраны окружены довольно плотными и прочными стенками. Преодолеть такую стенку – серьезная проблема. Многие фаги решают ее при помощи специального приспособления, несколько напоминающего шприц. Отсюда и излюбленная форма, в которой хвостовой отросток выполняет роль иглы. Вирусам растений пройти сквозь стенку часто помогают механические повреждения, наносимые, например, насекомыми

или сельскохозяйственными орудиями. Через такие клеточные "раны" могут проникать вирусы, не имеющие специальных приспособлений для заражения неповрежденных клеток.

У некоторых вирусов "прописка" очень строгая. Например, вирус полиомиелита может жить и размножаться только в клетках (да и то не во всех) человека и приматов. Это, в частности, означает, что заразиться полиомиелитом можно только от людей. Кроме того, многие вирусы передаются через переносчиков, роль которых нередко выполняют членистоногие (например, клещи). Такие вирусы могут иметь широкий спектр хозяев, включающий как позвоночных, так и беспозвоночных животных.

Хотя сейчас уже известно несколько тысяч вирусов, подавляющее число этих агентов пока не описано. Ведь как чаще всего открывают новые вирусы? Пытаются обнаружить причину того или иного заболевания человека, а также животных, растений или микроорганизмов, важных для человека. С помощью более или менее стандартных приемов иногда удается выделить неизвестный вирус. Однако подавляющее число живых организмов остаются в этом отношении необследованными. Поэтому есть все основания ожидать сюрпризов.

ХРАНЕНИЕ И ПЕРЕДАЧА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ

Как известно, синтез белков осуществляется в рибосомах, а последовательность аминокислот синтезируемых белков (клеточных и вирусных) задается молекулами матричных РНК (мРНК). При описании разнообразия способов хранения и передачи генетической информации у вирусов (рис. 2) удобно обозначать молекулы мРНК как (+)РНК.

Есть обширная группа вирусов, генетический материал которых представляет собой как раз мРНК. Такие вирусы называют вирусами с позитивным (положительным) РНК-геномом (рис. 2, а). Сюда, например, относят вирусы полиомиелита и клещевого энцефалита, а из вирусов растений – вирус мозаики табака. Первое, что делает вирусная РНК, попав в клетку, – обеспечивает синтез вирусных белков. Лишь после этого начинается размножение самих молекул вирусной РНК, которое просто невозможно без предварительного образования соответствующего вирусного фермента. Невозможно потому, что до заражения клетки в ней не было фермента (РНК-зависимой РНК-полимеразы), способного синтезировать молекулы РНК без участия ДНК. На заключительной стадии из накопившихся вирусных белков и РНК монтируются вирионы.

Геном другой группы вирусов представлен молекулами не мРНК, а их комплеметарной (зеркальной) копией, то есть молекулами (-)РНК (рис. 2, б ). Среди таких вирусов с негативным РНК-геномом – вирусы гриппа, кори, бешенства, желтой карликовости картофеля и др. Казалось бы, такие вирусы просто не имеют права на существование. Действительно, инфекционный процесс не может начаться с синтеза белков: инструкций, записанных в зеркальной форме, рибосомы не понимают. Но и репликация вирусной РНК кажется невозможной, поскольку, как уже упоминалось, в клетке нет собственных ферментов, способных осуществить этот процесс. Вирусы с негативным РНК-геномом решают эту проблему так. Они вводят в заражаемую клетку свой геном не в "голом" (свободном от белков) виде, как поступают вирусы первой группы, а в виде более сложных структур, содержащих, в частности, РНК-зависимую РНК-полимеразу. Этот вирусный фермент, синтезированный в предыдущем цикле размножения, упакован в вирионе в удобной для доставки в клетку форме. Инфекционный процесс начинается с того, что вирусный фермент копирует вирусный геном, образуя комплементарные молекулы РНК, то есть (+)РНК. Эти молекулы уже "находят общий язык" с рибосомами. Образуются вирусные белки, в том числе и РНК-зависимая РНК-полимераза, которая, с одной стороны, обеспечивает размножение вирусного генома в данной клетке, а с другой – "консервируется впрок" во вновь образующихся вирионах.

Есть вирусы (в том числе и вызывающие тяжелые болезни человека – геморрагические лихорадки), которые и по строению и по многим другим свойствам – близнецы вирусов с негативной РНК, однако в их геноме наряду с участками, соответствующими (-)РНК, есть последовательности

позитивной полярности. Хотя цикл репродукции этих вирусов в некоторых деталях и отличается от такового у "классических" вирусов с негативной РНК, отличия не столь принципиальны, чтобы здесь на них останавливаться.

У третьей группы вирусов наследственная информация хранится в виде двуцепочечной (или ?) РНК (рис. 2, в). Сюда, например, относятся ротавирусы, вызывающие расстройства кишечника. Размножение этих вирусов проходит по варианту, близкому к предыдущему. Вместе с вирусной РНК в клетку попадает и вирусная РНК-зависимая РНК-полимераза, которая обеспечивает синтез молекул (+)РНК. В свою очередь, (+)РНК выполняет две работы: обеспечивает производство вирусных белков в рибосомах и служит матрицей для синтеза новых (-)цепочек вирусной РНК-полимеразой. Цепочки (+) и (-)РНК, комплексируясь друг с другом, образуют двунитевой (?)РНК-геном, который упаковывается в белковую оболочку. Новое поколение вирионов готово.

Четвертая группа – вирусы с двуцепочечной ДНК (рис. 2, г). Здесь, например, возбудители герпеса и оспы. Хотя геном этих вирусов и можно условно изобразить как (?)ДНК, во многих (но не во всех) случаях в каждой из двух цепочек ДНК имеются участки, соответствующие как позитивной, так и негативной полярности. В зараженной клетке фермент ДНК-зависимая РНК-полимераза считывает (транскрибирует) с генома этих вирусов молекулы мРНК (то есть (+)РНК), которые делают свою обычную работу – направляют синтез белков. Размножением вирусного ДНК-генома занимается фермент ДНК-зависимая ДНК-полимераза.

Поскольку геном клетки также представлен молекулами двуцепочечных ДНК, то в ней еще до заражения имеются как ДНК-зависимая РНК-полимераза, так и ДНК-зависимая ДНК-полимераза. В некоторых случаях производством вирусных мРНК и ДНК занимаются клеточные ферменты. Другие же вирусы (более сложные) это крайне ответственное дело никому не передоверяют и используют собственные ферменты. Бывает и так, что транскрипция и репликация вирусного генома – прерогатива "смешанных предприятий", эксплуатирующих как вирусных, так и клеточных "работников". Заканчивается инфекционный цикл, как обычно, "одеванием" генома в защитную одежду и выходом вирионов "в свет".

Следующая группа – вирусы с одноцепочечным ДНК-геномом (рис. 2, д), который может быть представлен молекулами как позитивной, так и негативной полярности. Жертвами таких вирусов могут быть и животные, и растения, и микроорганизмы. Попав в клетку, вирусный геном сначала превращается в двуцепочную форму, это превращение обеспечивает клеточная ДНК-зависимая ДНК-полимераза. Далее смотри предыдущий вариант.

Шестая группа – ретровирусы (рис. 2, е), – включающая, в частности, такую "знаменитость", как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), и некоторые возбудители злокачественных новообразований. Геном этих вирусов, как и в первой из названных нами групп, – одноцепочечная (+)РНК, но инфекционный процесс развивается по совершенно иному сценарию. В вирусном геноме закодирован необычный фермент (ревертаза), который обладает свойствами как РНК-зависимой, так и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. Этот фермент попадает в заражаемую клетку вместе с вирусной РНК и обеспечивает синтез ее ДНК-копии сначала в одноцепочечной форме [(-)ДНК], а затем и в двуцепочечной [(?)ДНК]. Далее события развиваются по обычному расписанию: синтез вирусных (+)РНК, синтез вирусных белков, формирование вирионов, выход из клетки.

Наконец, седьмая группа – ретроидные вирусы (рис. 2, ж), из которых наиболее известен вирус гепатита В. В состав этих вирусов входит двуцепочечная ДНК, но реплицируется она иначе, чем у вирусов четвертой группы. Там вирусную ДНК копирует ДНК-зависимая ДНК-полимераза. Здесь же сначала с вирусной ДНК считывается (+)РНК (это делает клеточная ДНК-зависимая РНК-полимераза), которая затем служит матрицей для синтеза двух компонентов вириона: белков и ДНК. Синтез ДНК осуществляет вирусный фермент с активностью ревертазы по схеме, которая реализуется у ретровирусов.

Конкретные способы выражения генетической информации внутри упомянутых семи групп вирусов также могут существенно различаться. Например, синтез отдельных белков у некоторых вирусов направляют индивидуальные мРНК, а в других случаях сначала образуется единый высокомолекулярный полипептид-предшественник, который в конечном счете "разрезается" на отдельные "зрелые" белки. Существуют несколько разных схем синтеза ДНК. Варьируют и другие важные процессы. Например, репликация генома одних вирусов происходит в клеточном ядре, в то время как другие всю свою внутриклеточную жизнь проводят в цитоплазме. К сожалению, рассматривать все это поразительное разнообразие в рамках краткой статьи нет никакой возможности. Тем не менее надеюсь, что теперь читателю не покажется чрезмерно парадоксальным утверждение, что разница между двумя вирусами, например гепатита А (вирус с позитивным РНК-геномом) и гепатита В (ретроидный вирус), более фундаментальна, чем, скажем, разница между слоном и микробом.

ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С КЛЕТКОЙ

Существуют два основных типа взаимодействия вируса и клетки, принципиальное различие между которыми – степень автономии вируса от своего "хозяина". Несмотря на то что любой вирус полностью

зависит от энергетического хозяйства клетки, от ее белоксинтезирующего аппарата и других систем, многие вирусы ведут себя в клетке довольно самостоятельно. Самостоятельность проявляется в том, что вирусные нуклеиновые кислоты реплицируются, не подчиняясь клеточному расписанию, а вирусные белки синтезируются хотя и на клеточном "оборудовании", но по собственному расписанию. Такой путь взаимодействия вируса с клеткой называют продуктивным (разумеется, с точки зрения вируса), и он встречается как у РНК-содержащих, так и ДНК-содержащих вирусов.

Продуктивное размножение вируса может заканчиваться гибелью клетки. Но некоторые вирусы ведут себя более расчетливо. Они не убивают клетку, обеспечивающую им "хлеб и кров", а находят способ для относительно мирного с ней сосуществования. Развивается хронический инфекционный процесс, при котором и волки (вирусы) сыты и овцы (клетки) целы, хотя и не вполне здоровы.

Но есть вирусы-"соглашатели", которые более склонны подчиняться клеточному контролю. Их так и называют умеренными. Геном этих вирусов включается в состав клеточной хромосомы, при этом вирусная ДНК ковалентно соединяется с клеточной. Вирусные гены как бы превращаются в клеточные. Похоже на троянского коня: вирусный геном обманом проникает в святая святых клетки. Далее события могут развиваться по-разному. В одних случаях вирусный геном, как опытный подпольщик, почти не проявляет активности. Клетки и их хромосомы делятся, а вместе с хромосомами в каждую дочернюю клетку попадают и затаившиеся вирусные гены. Но при определенных обстоятельствах вирус выходит из подполья, его гены начинают активно работать, из разрушающейся клетки выходит молодое поколение вирусных частиц и начинает поиск новых жертв. В самых общих чертах таково поведение, например, фага лямбда. В других случаях вирусные гены в зараженной клетке постоянно работают, производя новые и новые поколения вирионов, но клетка при этом не погибает. Приведем пример.

Ретровирусы – умеренные РНК-содержащие вирусы. Казалось бы, в такой формулировке есть внутреннее противоречие. Ведь вирусный геном может включаться в клеточную хромосому только в форме ДНК. Но мы уже знаем, что ревертаза превращает РНК этих вирусов в форму ДНК, которая и встраивается в клеточную хромосому. Вирусные гены-иммигранты приобретают все "гражданские права" клеточных генов, и в частности активно транскрибируются клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразой. Образующаяся мРНК обеспечивает синтез вирусных белков, которые затем формируют вирионы, включающие вирусный РНК-геном и ревертазу. Вирусная "молодежь" покидает клетку, не убивая ее. Возникает особая форма хронической инфекции, при которой работающий вирусный геном, включенный в состав клеточной хромосомы, передается дочерним клеткам. Другое дело, что такое сосуществование не обходится бесследно для клетки. Свойства ее могут драматически меняться под влиянием хозяйничающих в ней вирусных белков. В некоторых случаях зараженная клетка становится раковой.

БОЛЕЗНИ И СИМПТОМЫ

Зная о таком разнообразии вирусов, мы уже не должны удивляться разнообразию болезней и симптомов, которые они вызывают. Однако какой-либо корреляции между характером болезни, с одной стороны, и формой или особенностями генетической системы вируса – с другой, не существует. Так, причиной гепатита (воспаления печени) могут быть самые разнообразные вирусы. Например, вирусы гепатита А, гепатита С и гепатита Е принадлежат к трем разным семействам позитивных РНК-вирусов (рис. 2, а), причем вирус гепатита С имеет липопротеидную оболочку, а у двух других вирусов она отсутствует. Вирус гепатита В – ретроидный вирус (рис. 2, ж), а генетическая система вируса гепатита дельта столь необычна, что она вообще не попала в нашу классификацию. Таким образом, вирусы, ничего общего между собой не имеющие, могут вызывать сходные заболевания.

Кроме того, сходные вирусы могут быть причиной самых различных болезней. Например, в списке заболеваний, вызываемых пикорнавирусами (представителями одного из семейств позитивных рибовирусов, вирионы которых похожи друг на друга как близнецы, а генетические системы практически идентичны), – полиомиелит, миокардит, диабет, конъюнктивит, простудные заболевания, ящур, гепатит и другие болезни.

Когда мы думаем о способах борьбы с вирусами как возбудителями болезней, нужно отдавать себе отчет в разнообразии устройства вирусов. Ясно, что к ним необходим индивидуальный подход. Панацеи тут просто не может быть. И поскольку нельзя привязать болезнетворное действие вирусов к таким важнейшим их особенностям, как форма, размеры и даже "стратегия" размножения, приходится углубленно изучать именно те свойства вирусов, которые непосредственно связаны с патогенностью. Но это уже другая тема.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, и форма, и внутреннее содержание, "внешность" и "поведение" вирусов разнообразны и индивидуальны. Можно полагать, что особенности структуры и функции вирусов прямо или косвенно связаны с такими качествами, которые дают ему определенные преимущества. Уже упоминалось о приспособленности формы некоторых вирусов к заражению определенных хозяев. А как

сказываются на "способностях" вирусов особенности их генетических систем?

Сравним между собой вирусы с позитивным и негативным РНК-геномами. Первые устроены много проще и представляют собой по существу мРНК в изящной и надежной упаковке. Чтобы начать полноценный инфекционный процесс, нужна только эта РНК и больше ничего. Соответственно РНК вирусов этой группы обычно инфекционна сама по себе. Заразив клетку, такие вирусы могут незамедлительно начать синтез собственных белков. Все это несомненные достоинства. Но, как у всякой простоты, есть здесь и оборотная сторона. В естественных условиях в заражаемую клетку часто попадает только одна-единственная вирусная частица. Ее РНК оказывается в окружении сильно превосходящих сил если не противника, то уж во всяком случае серьезного конкурента в виде клеточных мРНК. Пробиться в такой тесноте к свободной рибосоме и приступить к исполнению своих обязанностей – задача для вирусной РНК отнюдь не из простых, и часть молекул терпит фиаско. Для успешного решения этой задачи вирусу приходится прибегать к разным уловкам, серьезно повышающим конкурентоспособность его РНК.

Вирусы с негативным РНК-геномом устроены сложнее. В вирионе упакована не просто РНК, а РНК вместе с ферментом, способным ее реплицировать. Сама же РНК кажется на первый взгляд какой-то дефектной, недаром ее называют негативной. Но за всей этой кажущейся нецелесообразностью – глубокий смысл. Действительно, внедрение в клетку вирусной РНК вместе с собственной РНК-полимеразой обеспечивает наработку множества молекул (+)РНК (в том числе и мРНК), которые могут конкурировать с клеточными мРНК уже не только умением, но и просто числом. Таким образом, "потратившись" на сложность устройства вириона, можно "сэкономить" на устройстве мРНК. Конечно, это лишь весьма условные и схематические рассуждения. Тем не менее они показывают, что в разных вирусных стратегиях и в разных свойствах вирусов – свои "изюминки".

ЛИТЕРАТУРА

1. Агол В.И. Биосинтез вирусных нуклеиновых кислот // Молекулярная биология: Структура и биосинтез нуклеиновых кислот / Под ред. А.С. Спирина. М.: Высш. шк., 1990. С. 260-333.

2. Вирусология: В 3 т. / Под ред. Б. Филдса, Д. Найпа. М.: Мир, 1989.

* * *


Вадим Израилевич Агол, доктор биологических наук, профессор кафедры вирусологии Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, член-корреспондент Российской Академии медицинских наук, зав. лабораторией биохимии Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова. Автор более 200 научных работ и трех монографий.

КАК ВИРУСЫ ВЫЗЫВАЮТ БОЛЕЗНИ

В. И. АГОЛ

Московский государственный университет

им. М.В. Ломоносова



Вадим Израилевич Агол, доктор биологических наук, профессор кафедры вирусологии Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, член-корреспондент Российской академии наук и Российской академии медицинских наук, зав. лабораторией биохимии Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова. Автор более 200 научных работ и трех монографий.
Хорошо известно, что многие болезни вызываются вирусами. Грипп, корь, ветрянка, полиомиелит, ящур, оспа (не так давно ликвидированная на всем земном шаре), даже некоторые формы злокачественных опухолей... Этот список легко продолжить. Причина многих заболеваний растений также вирусы. Почему же вирусы – объекты размером около десятимиллионной доли миллиметра (или еще мельче) могут быть болезнетворными агентами? Почему каждый из них имеет свои особенности и поражает лишь определенные ткани и органы определенных организмов?

В самом схематическом виде вирус – это наследственное вещество (ДНК или РНК), которое заключено в оболочку, состоящую из белков, липидов и углеводов (у некоторых вирусов последние два компонента или один из них могут отсутствовать). Устройство вирусов подчинено главной цели – обеспечить воспроизведение потомства. При этом, однако, есть существенное ограничение: вирусы лишены многих качеств, обязательных для любого самостоятельного организма. Например, они не умеют сами синтезировать белки, поскольку лишены рибосом и других важнейших приспособлений, необходимых для этой деятельности. Не могут они аккумулировать энергию питательных веществ в виде "свободно конвертируемой биологической валюты" – аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Из-за отсутствия этих и некоторых других важнейших способностей все вирусы – облигатные паразиты: они могут размножаться только в живых клетках или по крайней мере при наличии многочисленных компонентов, извлеченных из таких клеток. Паразитируя в клетке, которую в этом случае называют клеткой-хозяином, вирус может вызывать в ней более или менее серьезные нарушения, нередко заканчивающиеся гибелью. В свою очередь, болезнь или гибель зараженных клеток может приводить к нарушению функций соответствующих органов и тканей, которые диагносцируются врачом (ветеринаром, агрономом) как то или иное заболевание.

КАК ВИРУС НАХОДИТ СЕБЕ ХОЗЯИНА

Уже сам факт, что разные вирусы вызывают различные болезни, то есть поражения разных органов и тканей, говорит о том, что у каждого вируса есть свои предпочтительные клетки-хозяева. Первое, что вирус должен сделать, – это заразить подходящую

клетку. А чтобы заразить, нужно как минимум в нее попасть. Задача эта не из легких. Клетка окружена плазматической мембраной – двуслойной липидной пленкой, в которую встроены разнообразные белки; есть там и углеводные компоненты. Мембрана не дает выйти наружу внутриклеточному содержимому, кроме, разумеется, отбросов и секретируемых соединений. Но она же защищает клетку и от незваных гостей, в том числе вирусов.

Какого-то универсального способа проникновения вирусов в клетку нет. Каждый вирус находит собственную отмычку. Тем не менее в большинстве случаев он сначала отыскивает своего хозяина по особенностям химического состава плазматической клеточной мембраны. Как уже говорилось, в ней имеются разнообразные белки и углеводы. В незараженной клетке они выполняют жизненно важные функции: способствуют проникновению в клетку питательных и других полезных веществ, обеспечивают взаимное "узнавание" клеток и взаимодействие их с компонентами межклеточной среды, необходимые для регуляции внутриклеточного обмена веществ, построения органов и т.д. На эти молекулы, находящиеся на клеточной поверхности, и "нацеливаются" вирусы. Один из компонентов оболочки вируса избирательно взаимодействует с тем или иным компонентом плазматической мембраны клетки. При этом у каждого вируса своя особая "привязанность": в одном случае (скажем, у вируса полиомиелита) предпочтение отдается строго определенной белковой молекуле клеточной поверхности, в другом (вирус гриппа) притягателен углевод особого строения. Клеточный компонент, избирательно взаимодействующий с данным вирусом, называют рецептором этого вируса. Вообще на поверхности клетки есть множество рецепторов, "узнающих" самые разнообразные вещества; некоторые из этих рецепторов являются и вирусными рецепторами. Для каждого вируса, как уже упоминалось, есть свой, особый рецептор, хотя известны случаи, когда совсем разные вирусы входят в клетку, пользуясь одним и тем же рецептором. Поскольку клетки различаются по составу поверхности и соответственно имеют разные наборы вирусных рецепторов, определенные вирусы могут прикрепляться только к определенным клеткам.

Поясним сказанное примером. Вирус полиомиелита вызывает характерное поражение центральной нервной системы человека. Из других животных полиомиелитом можно заразить разве лишь обезьян. Объясняется такая избирательность тем, что в плазматических мембранах нервных и некоторых других клеток человека и обезьян присутствует особый белок, который может быть рецептором для вируса полиомиелита. Функции этого белка пока неизвестны. У остальных животных такого белка нет. "Привередливость" вируса полиомиелита создает проблемы для вирусологов: требуется очень много обезьян как для теоретических исследований, так и для производства и контроля противополиомиелитной вакцины. Обезьяны дороги, хотя их можно разводить в неволе. Кроме того, различные общества защиты животных, очень влиятельные на Западе, добиваются все больших ограничений в использовании обезьян для любых, даже очень полезных экспериментальных и производственных работ. Ученым приходится думать о замене обезьян. Но клетки других животных, как уже говорилось, не имеют рецепторов для вируса полиомиелита, потому что в них нет соответствующего гена. Значит, нужно этот ген туда пересадить. Такая задача современной науке уже под силу.

Из клеток человека выделяют ДНК, содержащую ген, кодирующий рецептор вируса полиомиелита. Этот ген вводят в оплодотворенную мышиную яйцеклетку мыши, которой затем предоставляют возможность пройти нормальный внутриутробный (эмбриональный) период развития. Если все прошло удачно, то новый ген встраивается в одну из мышиных хромосом; клетки, несущие дополнительный ген, делятся, и в конечном счете на свет появляется мышь с искусственно пересаженным геном. Таких животных называют трансгенными. Благодаря этому гену на поверхности нервных клеток мыши появляется рецептор для вируса полиомиелита, происходящий от человека. Такую мышь уже можно заразить этим вирусом.

Каким образом генетический материал вируса, прикрепившегося к рецептору, оказывается в конце концов внутри клетки, мы рассматривать не будем. Для нас важно подчеркнуть высокую избирательность этого процесса, то есть одну из важнейших причин того, что данный вирус поражает определенный тип клеток.

БОРЬБА БЕЗ ПРАВИЛ

Итак, первое препятствие преодолено: ДНК или РНК вируса уже внутри клетки. Следующая задача – обеспечить тиражирование (репликацию) этих нуклеиновых кислот и в конечном счете дать новое поколение инфекционных вирусных частиц. Для решения этой задачи разные вирусы используют разные "стратегии", анализировать которые здесь нет возможности. Но так или иначе, вирус заставляет клетку работать, частично или полностью, по вирусной программе. В первую очередь вирусу нужно обеспечить синтез собственных белков и нуклеиновых кислот. Некоторые вирусы делают это достаточно деликатно, не вызывая серьезных внутриклеточных потрясений. Но бывает и по-иному.

Рассмотрим тот же вирус полиомиелита. Чтобы эффективно наладить синтез (трансляцию) собственных белков, он старается загрузить вирусной РНК как можно больше клеточных рибосом – мельчайших устройств, умеющих составлять

полипептидные цепочки по инструкциям, получаемым от матричных РНК (мРНК). Но до заражения эти рибосомы уже транслировали разнообразные клеточные мРНК, обеспечивая клетку набором необходимых ей белков. Чтобы высвободить рибосомы для собственных нужд вируса, он при помощи закодированного в его геноме протеолитического (гидролизующего) фермента повреждает один из клеточных белков, необходимых для трансляции клеточных мРНК. Синтез же вирусных белков при этом не страдает, потому что при трансляции полиовирусной РНК используется особый способ, при котором поврежденный клеточный белок не нужен. Кстати, другой вирусный протеолитический фермент повреждает и некоторые белки, участвующие в синтезе клеточных мРНК, тем самым нанося дополнительный удар по способности клетки производить свои белки. В результате еще какое-то количество рибосом становится готовым к воспроизведению вирусных белков.

Под электронным микроскопом видно, что зараженная клетка (в отличие от здоровой) как бы нафарширована мелкими мембранными пузырьками. Происхождение и роль этих пузырьков до конца не выяснены, но правдоподобной представляется такая гипотеза. Пузырьки нужны вирусу как удобное "производственное помещение" для синтеза своей РНК. Именно здесь сосредоточены соответствующие вирусные белки; здесь же обнаруживаются вновь синтезированные молекулы вирусной РНК. Однако в построении мембранных пузырьков участвуют не только вирусные, но и клеточные молекулы, так как в вирусе полиомиелита вообще нет липидных мембран. Дело в том, что в здоровой клетке постоянно происходит круговорот мембранных структур, они (или их компоненты) циркулируют между наружной плазматической мембраной, сетью внутриклеточных мембран и специальными органеллами (так называемым аппаратом Гольджи). Вирус полиомиелита нарушает организованный транспорт мембранных структур. Накопление мембранных пузырьков в цитоплазме зараженной клетки – видимое проявление этой "транспортной пробки". Таким образом, вирус вызывает полный хаос во внутриклеточном обмене веществ.

Но и это еще не все. Новому поколению вирусных частиц надо вырваться на свободу из клетки, хотя уже поверженной, но еще окруженной плазматической мембраной. На этом заключительном этапе клетка буквально лопается (лизируется) и из нее, как из мешка, вываливается содержимое вместе с десятками или даже сотнями тысяч вновь образованных инфекционных частиц вируса полиомиелита. От первого до последнего акта этой драмы, от прикрепления вируса к рецептору до появления нового "урожая", проходит всего несколько часов.

А далее новорожденные, но вполне зрелые частицы вируса полиомиелита находят свои рецепторы либо на соседних клетках, либо им приходится сначала совершить некоторое путешествие, например вместе с кровью или спинномозговой жидкостью. Когда поражено достаточно много нервных клеток, развивается паралич. Чаще при этом страдают центры спинного мозга, ответственные за иннервацию мышц ног. Но могут захватываться и другие отделы центральной нервной системы, например дыхательный центр. В таких случаях возможен и смертельный исход.

На этих примерах видно, что болезнь и смерть зараженной клетки по существу побочный результат деятельности вируса, направленной на решение его собственных задач. При этом нужно иметь в виду, что для каждой группы вирусов, а нередко и для отдельных представителей этих групп характерны свои механизмы повреждения клеточных функций.

Еще один пример. У некоторых вирусов (в том числе вируса гриппа) образование собственной мРНК происходит своеобразно: вирусный фермент "откусывает" небольшой начальный сегмент от молекул клеточных мРНК и использует его в качестве "затравки" для синтеза вирусных мРНК. Заимствованный сегмент, очевидно, имеет структуру, существенно облегчающую последующую трансляцию вирусных белков, что является смертельным для клетки.

МИРНОЕ СОСУЩЕСТВОВАНИЕ?

Но вирусу совершенно необязательно убивать свою жертву. Более того, в определенном смысле это даже невыгодно, так как приходится отправляться на поиски нового хозяина. Удобнее получить возможность постоянно размножаться в какой-нибудь клетке. И действительно, некоторые вирусы так и поступают: вирус живет в клетке до самой ее смерти, а иногда даже делает ее бессмертной.

Такое сосуществование может принимать разные формы. Многие из нас на личном опыте знакомы с вызываемой вирусом герпеса "лихорадкой", например около губ. Она появляется совершенно неожиданно. А дело в том, что этот вирус после первоначальной инфекции попадает в нервные клетки (например, в клетки тройничного нерва) и там переходит в латентное состояние, которое характеризуется тем, что большинство генов вируса не работают. Поэтому новые вирусные частицы не образуются, но зато нет и каких-либо нарушений функций нервных клеток. Такая спячка может продолжаться неопределенно долго, пока какой-нибудь внешний раздражитель не разбудит молчащие вирусные гены. Вирус начинает размножаться и губит приютившую его нервную клетку, а также (после небольшого путешествия по нервному отростку) и клетки слизистой оболочки губ или носа, которые с этим нервом контактируют. В другой раз активируются вирусные гены в другой нервной клетке, и так всю жизнь.

Но и бодрствующие вирусы необязательно убивают своих хозяев. Самый яркий пример – некоторые онкогенные (вызывающие опухоли) вирусы. Подчеркнем, что подавляющее большинство опухолевых заболеваний человека к вирусам отношения не имеет. Тем не менее есть отдельные формы злокачественных и доброкачественных новообразований у человека и животных, которые вызываются вирусами. Существуют как ДНК-содержащие, так и РНК-содержащие онкогенные вирусы, но в обоих случаях в зараженной клетке образуется ДНК-копия вирусного генома. Эта ДНК обычно встраивается в клеточную хромосому. Теперь почти все заботы по "уходу" за вирусной ДНК (когда она встроена в клеточную хромосому, ее называют провирусом) берет на себя клетка. Клеточные ферменты, занимающиеся синтезом мРНК, могут не проявлять дискриминации по отношению к генам провируса, а в дочерние клетки при делении вместе с хромосомами передается и провирус. Определенные белки, закодированные в провирусе, могут так изменять внутриклеточную регуляцию, что клеточное деление становится бесконтрольным. Развивается опухоль. При этом клетки, несущие онкогенный провирус, в отличие от здоровых клеток можно сколь угодно долго выращивать вне организма в виде так называемых клеточных культур. Благодаря провирусу они бессмертны.

Таким образом, вирусы могут вызывать неприятности для организма не только из-за того, что приводят к гибели или инвалидности заражаемые клетки, но и потому, что некоторые из них способны бесконтрольно повышать жизненный потенциал своих хозяев.

АЛЬТРУИЗМ ЗАРАЖЕННОЙ КЛЕТКИ

Как мы видели, вирусы в ряде случаев могут вызывать серьезные нарушения жизненных функций клетки, приводящие к ее гибели. Однако, как это ни покажется парадоксальным, смерть зараженной клетки может быть и результатом ее собственного "самопожертвования". При этом клетка гибнет до завершения цикла вирусной репродукции, затрудняя тем самым распространение инфекции по организму.

Происходит это следующим образом. В генетическом аппарате клеток многоклеточных организмов хранится специальная программа, включение которой приводит клетку к быстрой гибели (см. [2]). Эта программа в большинстве клеток взрослого организма обычно отключена, но в норме она активируется, например для устранения избыточно образовавшихся или по какой-то причине ставших ненужными клеток. Она также срабатывает в ответ на существенные повреждения генетического материала, а также на некоторые серьезные нарушения клеточных функций. Когда программа клеточной смерти включена, определенные гены начинают работать интенсивнее, а другие, наоборот, притормаживают свою деятельность. В конечном счете увеличивается агрессивность некоторых ферментов: протеаз, разрушающих белки, и нуклеаз, разрушающих ДНК. В результате ДНК, хромосомы и все ядро дробятся на мелкие фрагменты, да и сама клетка распадается на множество обломков. Образовавшийся "мусор" поедают специальные клетки – макрофаги. Этот процесс программируемого клеточного самоубийства называют апоптозом.

Оказалось, что клетка может отвечать апоптозом на инфекцию как вирусами, вызывающими серьезные нарушения в ее синтетическом аппарате или морфологии, так и онкогенными вирусами, являющимися в каком-то смысле стимуляторами жизнедеятельности. В обоих случаях, чувствуя непорядок (а в клетке есть специальные механизмы надзора), зараженная клетка может включать работу разрушительных ферментов, неотвратимо ведущих к быстрой гибели. Ясно, что с точки зрения организма такой клеточный альтруизм – большое благо.

Однако в процессе эволюции некоторые вирусы научились бороться с преждевременной гибелью зараженных ими клеток. У этих вирусов имеются специальные белки, которые либо сами препятствуют действию клеточных "апоптозных белков", либо так изменяют активность клеточных генов, что баланс сдвигается в сторону клеточных "антиапоптозных белков". В частности, такая система принудительного продления жизни зараженной клетки имеется у некоторых онкогенных вирусов (но не только у них).

ОГОНЬ НА СЕБЯ

Есть еще группа причин, приводящих зараженные вирусом клетки к гибели. Как ни удивительно, эта гибель может быть прямым и непосредственным результатом развития иммунитета, то есть защитной реакции организма. Как известно, иммунная реакция имеет две составляющие: гуморальную и клеточную. В первом случае накапливаются специальные белковые молекулы – антитела, а во втором – особые формы лейкоцитов. И те и другие участники иммунного ответа умеют специфически узнавать чужеродные молекулы – антигены, которые вызвали этот ответ.

Размножение вирусов происходит только внутриклеточно. Однако определенные белки некоторых вирусов накапливаются в наружных плазматических мембранах клетки, из которых некоторые вирусы строят свою оболочку: покидая зараженную клетку, вирус закутывается в мембрану как в тогу. Чужеродные белки на клеточной поверхности, естественно, вызывают иммунную реакцию. Появляются цитотоксические лимфоциты (разновидность лейкоцитов), способные избирательно находить клетки, в которых вирус слишком явно выдает свое

присутствие. Эти лимфоциты так и называются – киллеры. Отыскав нужную клетку, лимфоцит входит с ней в контакт и опрыскивает ее ядовитой смесью, представляющей собой как бы бинарное, то есть составленное из двух компонентов, отравляющее вещество. Первый компонент (перфорин) нарушает целостность клеточной мембраны, проделывая в ней мелкие отверстия (поры). Через эти поры внутрь устремляется второе вещество (гранзим), представляющий собой протеолитический фермент, расщепляющий некоторые клеточные белки. Отравленная клетка оказывается как бы на заключительном этапе апоптоза и быстро погибает.

Конечно, смерть зараженной клетки следует рассматривать как серьезную защитную реакцию организма. Во многих случаях так оно и есть. Но бывает и по-другому. Враг-вирус может быть относительно безобидным и сам по себе не вызывать смертельного поражения клетки. Но цитотоксический лимфоцит-киллер, не получая об этом информации, "бьет по своим". В результате важной причиной болезненных проявлений вирусной инфекции может стать иммунный ответ организма. Сходным образом иногда неблагоприятные последствия может иметь и гуморальная иммунная реакция – образование антител. Ясно, что во всех таких случаях иммунитет полезно ослаблять, а не усиливать.

Подводя итог, можно сказать, что разные вирусы вызывают разные заболевания, поскольку способны заразить только клетки, имеющие рецепторы, специфически взаимодействующие с данным вирусом. Причиной болезни и гибели зараженных клеток, а значит, и болезней всего организма могут быть три группы механизмов. Во-первых, это работа самого вируса, вызванная необходимостью создать благоприятные условия для производства вирусного потомства; во-вторых, защитная реакция клетки, приводящая к включению генетической программы ее собственной гибели, и, в-третьих, защитная реакция иммунной системы организма, стремящаяся уничтожить клетки, несущие на своей поверхности чужеродные антигены. При разных вирусных заболеваниях вклад каждого из этих трех факторов может быть различным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Агол В.И. Сюрпризы вируса полиомиелита // Природа. 1993. Вып. 11.

2. Агол В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. Ъ 6. С. 20-24.

3. Вирусология: В 3 т. / Под ред. Б. Филдса, Д. Найпа. М.: Мир, 1989.



Статья с сайта Соросовского образовательного журнала


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница