Пролактин и гиперпролактинемия




Скачать 243.7 Kb.
Дата14.08.2016
Размер243.7 Kb.
ПРОЛАКТИН И ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ

Пролактин – один из гормонов, вырабатывающихся в передней доле гипофиза. По химическому строению является пептидным гормоном. Пролактин относится к семейству пролактиноподобных белков. К этому же семейству относятся соматотропин, пролиферин, плацентарный лактоген.

Пролактин состоит из 199 аминокислотных остатков, молекулярная масса 23 кДа. Ген, ответственный за синтез пролактина, локализуется на хромосоме 6.

Кроме гипофиза пролактинсекретирующей способностью обладает децидуальная оболочка, эндометрий, некоторые другие ткани.

Секреция пролактина.

Подобно гормону роста человека, гипофизарная секреция пролактина находится под непосредственным гипоталамическим контролем и не регулируется по механизму обратной связи. Гипоталамо-гипофизарная система оказывает как тормозящее, так и стимулирующее влияние на секрецию пролактина через нейро-эндокринные, аутокринные и паракринные механизмы. Ингибирующее действие обусловлено стимуляцией дофаминовых рецепторов дофамином, локализованных на лактотропных клетках. Идентифицировано 5 типов дофаминовых рецепторов: D 1 - D5. В гипофизе преимущественно D2 –рецепторы. Стимуляция дофамином и его агонистами D2 –рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ и снижение высвобождения и секреции пролактина.

Стимулируют секрецию пролактина эстрогены, пероральные контрацептивы, дофаминовые антагонисты (фентиазины, метоклопрамид), серотонинергические агонисты (5-гидрокситриптофан), адренергические ингибиторы (резерпин, α-метилдофа), опиаты (аналоги энкефалина, морфина), а также гипогликемия. Циметидин, как и гистамин, стимулирует высвобождение пролактина из гипофиза.

К пролактинстимулирующим факторам относятся тиреотропин-рилизинг гормон, нейротензин, окситоцин, гонадотропин-рилизинг гормон, серотонин, меланостимулирующий гормон, вазоинтестинальный пептид, опиаты, ацетилхолин, субстанция Р, бомбезин и ангиотензин.

К пролактинингибирующим факторам относятся дофамин, соматостатин, гамма-аминомасляная кислота, гастрин, гастрин-рилизинг гормон, гонадотропинсвязывающий белок.

Секреция пролактина постоянно тормозится гипоталамическим гормоном дофамина. Дофамин образуется в нейронах паравентрикулярных и серобугорных ядер, в нейронах ядра воронки и дугообразного ядра гипоталамуса, поступает в воротную систему гипофиза и связывается с дофаминовыми рецепторами на лактотропных клетках. Водная нагрузка снижает уровень пролактина в сыворотки крови на 50% и более.

Пролактин секретируется в пульсирующем режиме. У человека секреция имеет четко выраженный пульсирующий режим в течении суток: в период сна секреция пролактина увеличивается (пик в середине сна) и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню. Амплитуды высвобождения пролактина повторяются каждые 95 минут. В период сна высота таких амплитуд наивысшая. При пролактиномах суточный ритм секреции пролактина исчезает, но пульсирующее высвобождение пролактина остается. Период полураспада пролактина в крови составляет 20-30 минут.

Физиологические состояния, изменяющие уровень пролактина в крови.

Наиболее значимое влияние имеет беременность. Во время беременности повышается уровень эстрогенов, стимулирующих выработку пролактина путем прямого действия на ядерные рецепторы лактотропных клеток. Уровень пролактина повышается с 8-й недели беременности, достигает пика к 20-25 неделе, затем снижается непосредственно перед родами и увеличивается в период лактации. К 4-6-й неделе после родов концентрация пролактина достигает нормальных значений.

Во время беременности пролактин стимулирует рост и развитие молочных желез, подготавливая их к лактации, после родов стимулирует секрецию молока.

Пролактин в период беременности секретируется также плацентой, содержание его в амниотической жидкости достигает высоких цифр. Секреция пролактина в гипофизе плода выявляется на 5-7-й неделе эмбрионального развития, прогрессивно увеличиваясь с 20-й недели. У новорожденных уровень пролактина в крови более чем в 10 раз выше, чем у взрослых. Нормализация уровня пролактина у ребенка происходит к концу первой недели жизни.

Уровень пролактина у женщин зависит от фазы менструального цикла: в лютеиновую фазу уровень выше, чем в фолликулиновую.

В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается при стрессе, физической нагрузке, приеме белковой пищи, а также во время акта сосания и полового акта у женщин.



Биологические эффекты пролактина.

Основные доказанные биологические эффекты пролактина:

1)молочные железы: пролактин стимулирует рост и развитие полочных желез, инициирует процесс лактации, повышает секрецию молозива, способствует его созреванию и превращению в зрелое молоко;

2)матка: повышает число рецепторов к прогестерону, способствует процессу имплантации;

3)яички: повышает чувствительность рецепторов к ЛГ и ФСГ;

4)предстательная железа: потенцирует действие тестостерона на предстательную железу;

5)поджелудочная железа: стимулирует синтез инсулина;

6)жировая ткань: стимулирует липогенез;

7)ЦНС: влияет на аппетит, эмоциональные и поведенческие реакции, повышает агрессивность, понижает либидо.

Возможно влияние пролактина на образование прогестерона и поддержание желтого тела.

Предполагаемые биологические эффекты пролактина:

1)кожа: изменение концентрации электролитов в поте, увеличение продукции совкалена, ослабление адренергических воздействий в коже, нарушение превращения тестостерона в дигидротестостерон;

2)опорно-двигательный аппарат: ускорение образования хондроитинсульфата в костях, уменьшение степени кальцификации костей, усиление всасывания кальция в кишечнике;

3)дыхательная система: участие в созревании ткани легких и синтезе сурфактанта;

4)сердечно-сосудистая система: в повышенных концентрациях вызывает подъем АД, аритмогенных эффект;

5)пищеварительная система: повышение секреции в желудке, проксимальном отделе кишечника, слюнных железах, выделение сока поджелудочной железы;

6)печень: влияние на обмен стероидных гормонов;

7)почки: действие на пролактин-зависимые рецепторы- задержка воды, в повышенных концентрациях вызывает задержку азота в организме;

8)надпочечники: стимуляция синтеза катехоламинов, увеличение в крови концентрации кортикостероидов, увеличение содержания дегидроэпиандростерон-сульфата;

9)поджелудочная железа: снижение толерантности к глюкозе, активация синтеза жира из углеводов, ингибирование аэробного окисления;

10)щитовидная железа: торможение функции щитовидной железы, нарушение прямой связи между тиреоидными гормонами и обратной связи между тироксином и ТТГ, изменение активности ферментов клеток щитовидной железы, стимуляция секреции кальцитонина;

11)яичники: увеличение количества рецепторов желтого тела, уменьшение продукции эстрогенов, поддержание существования желтого тела и секреции прогестерона, ингибирование продукции прогестерона при гиперпролактинемии, конкурентное связывание с рецепторами гондотропинов, торможение их влияния на стероидогенез;

12)гипоталамо-гипофизарная система: ингибирование высвобождения ЛГ-РГ, торможение секреции ФСГ, блокада спонтанного пика секреции ЛГ, блокирование положительной обратной связи влияния эстрадиола на секрецию ЛГ, усиление отрицательного влияния эстрадиола на секрецию ФСГ;

13)матка: секретируясь в плаценте, пролактин угнетает децидуальный релаксин, модулирует сократительную активность матки в родах;

14)амнион: контроль транспорта води и ионов через амнион, регуляция объема и состава амниотической жидкости;

15)нервная система: участие в формировании материнского инстинкта, повышенное содержание пролактина может вызвать мигрень, необходим для формирования долгосрочной памяти, морфиноподобный эффект гиперпролактинемия усугубляет суицидальное поведение, продуктивные психозы, галлюцинации при шизофрении;

16)иммунная система: усиление миграции лейкоцитов, активация фибробластов.

Пролактин - один из древних гипофизарных гормонов, он обнаруживается даже у амфибий.

Рецепторы пролактина, помимо молочных желез и гонад, широко представлены во многих органах и тканях.

Ранее предполагалось, что пролактин синтезируется только в гипофизе, но иммуногистохимические методы исследования позволили обнаружить наличие пролактина в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке, клетках гранулёзы, проксимальных канальцах почек, простате, надпочечниках.

В целом физиологическая значимость эктопической продукции пролактина пока неясна. Предполагают, что внегипофизарный пролактин может действовать как цитокин, и его паракринное и аутокринное действие не менее важно для обеспечения жизнедеятельности организма, чем его эндокринные эффекты.

Лабораторная диагностика.

В крови пролактин находится в нескольких изоформах. Основная, составляющая 85% общего содержания пролактина, мономерная форма с молекулярной массой 23кДа, димерная форма с молекулярной массой 48-56 кДа (эту форму называют big-пролактин), полимерная форма с молекулярной массой 150кДа (big- big-пролактин или макропролактин) присутствует в небольшом количестве. Кроме этого, выявлена изоформа пролактина с молекулярной массой 16 кДа (little-пролактин), которая образуется в молочной железе в результате воздействия кислых протеаз. Выявлена также гликозилированная форма пролактина с молекулярной массой 25 кДа, которая составляет до 15 % всего пролактина, биологическая активность её – 20-24% по сравнению с негликозилированной формой.

Макропролактин – это пролактин, связанный в иммунные комплексы с антителами класса Ig G к пролактину. Он медленнее выводится из крови, чем мономерный пролактин, поэтому может накапливаться в ней в большом количестве. Эта форма обладает ограниченной биоактивностью, поэтому пациенты могут не иметь клинических симптомов, обусловленных гиперпролактинемией. Соответственно такие пациенты в лечении не нуждаются. В общей популяции распространенность макропролактинемии по данным разных авторов составляет от 0,1 до 30%, чаще встречается у женщин.

Показания к определению пролактина

Показания к определению пролактина у женщин:



  • Галакторея

  • Цикличная боль в молочной железе

  • Мастопатия

  • Ановуляция

  • Аменорея

  • Олигоменорея

  • Дисфункциональные маточные кровотечения

  • Бесплодие

  • Дифференциальная диагностика истинного перенашивания беременности

  • Тяжело протекающий климакс

  • Ожирение

  • Гирсутизм

  • Снижение полового влечения

  • Депрессия

  • Остеопороз.

Показания к определению пролактина у мужчин:

  • Ожирение

  • Уменьшение роста волос

  • Гинекомастия

  • Эректильная дисфункция

  • Снижение полового влечения

  • Депрессия

  • Остеопороз

  • Бесплодие.

Показания к определению пролактина у детей:

  • Задержка полового созревания

  • Ожирение.

Повышение пролактина может наблюдаться при следующих состояниях:

  • Заболевания гипоталамуса:

-опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома,глиома, опухоль III желудочка мозга, метастазы)

-инфильтративные заболевания гипоталамуса (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберкулез, псевдоопухоль мозга)

-артериовенозные пороки

-обучение гипотплпмической области

-повреждение ножки гипофиза


  • Заболевания гипофиза:

-пролактиномы (пролактинсекретирующие аденомы гипофиза) и другие опухоли гипофиза

-синдром «пустого» турецкого седла

-интрацеллюлярная киста

-киста кармана Ратке

-интрацеллюлярная герминома

-интрацеллюлярная менингиома



  • Гипофункция щитовидной железы- первичный гипотиреоз

  • Синдром поликистозных яичников

  • Хроническая почечная недостаточность

  • Цирроз печени

  • Эстрогенпродуцирующие опухоли

  • Повреждения грудной клетки

  • Эктопическая секреция пролактина

  • Нервная анорексия

  • Гипогликемия

  • Опоясывающий лишай

  • Алкоголизм

  • Анестезия энфлураном

  • Электроконвульсивная терапия

  • Велоэргометрическая нагрузка и другие физические упражнения

  • Прием белковой пищи

  • Тепловая нагрузка

  • Различные виды стрессов (тепловой, физический, психический)

  • Курение у мужчин

  • Медикаментозно индуцированная гиперпролактинемия, обусловленная приемом препаратов ( гипотензивных препаратов (резерпин, метилдофа,верапамил), блокаторы дофаминовых рецепторов лактотропных клеток (фенотиазины и другие нейролептики, противорвотные средства), антидепрессанты, эстрогены, наркотики (морфин, героин, кокаин), противоязвенные препараты (циметидин).

Понижение пролактина может наблюдаться при следующих состояниях:

  • Синдром Шихана

  • Прием лекарственных препаратов (противосудорожные препараты (карбамазепин, вальпроевая кислота), дофаминергические препараты (каберголин, бромокриптин, тергурид,ропинерол), циклоспорин А, дексаметазон, нифедипин, рифампицин, тамоксифен, апоморфин, бомбезин, кальцитонин, секретин)

  • Рентгенотерапия

  • Старение

  • Гипотермия

  • Голодание

  • Диета с низким содержанием жиров

  • Вегетарианская диета

  • Плохое питание

  • Курение у женщин.

Метод определения пролактина в сыворотке крови: иммуноанализ.

Наиболее распространенной единицей измерения является мМЕ/л. Также измерение проводится в нг/мл. Коэффициент пересчета: 1 нг/мл х 21 =1 мМЕ/л.



Референсные значения (зависят от метода определения):

  • Мужчины: 53-360мМЕ/л

  • Женщины: после пубертатного периода и до менопаузы 40-530 мМЕ/л.

Гиперпролактинемия – повышение уровня пролактина в плазме крови. Существует два вида гиперпролактинемии: физиологическая и патологическая.

Физиологическая гиперпролактинемия не связана с какими-либо заболеваниями. Концентрация пролактина увеличивается во время сна, при сильной физической нагрузке, кормлении грудью, при беременности, половом акте, стрессе.

Патологическая гиперпролактинемия – повышение уровня пролактина на фоне какого-било заболевания или при приеме лекарственных средств, требующее лечения.

В соответствии с происхождением патологическая гиперпролактинемия может быть условно разделена на гиперпролактинемию опухолевого генеза (пролактиномы) и неопухолевого генеза.

Особого внимания заслуживает нейролептическая гиперпролактинемия, появляющаяся на фоне приема нейролептиков, блокирующих D2 –рецепторы в туберо-инфундибулярной области. По данным литературы, при проведении нейролептической терапии синдром нейролептической гиперпролактинемии встречается у женщин репродуктивного возраста в 48-93% случаев. Формирование клинико-эндокринной или соматической симптоматики нейролептической гиперпролактинемии зависит от длительности ее существования. В начале заболевания у женщин развиваются такие симптомы, как галакторея, нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, нагрубание и болезненность молочных желез, а у мужчин сексуальные расстройства (снижение либидо,импотенция, нарушение эрекции и эякуляции), гинекомастия и галакторея, повышение массы тела и аппетита. В долгосрочной перспективе увеличивается риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, бесплодия, аденомы гипофиза.

Существует три подхода для коррекции медикаментозно индуцированной гиперпролактинемии:

1)постепенная титрация дозировок препаратов, снижение дозировок антипсихотиков при наличии высокого уровня пролактина, а в соответствии с международными клиническими рекомендациями – попытка отмены препарата при возможности по согласованию с лечащим врачом (психиатром);

2)изменение основной антипсихотической терапии (назначение нейролептика, у которого отсутствует либо менее выражен пролактогенный эффект);

3)назначение корректирующей терапии агонистами дофамина по согласованию с лечащим врачом.

При проведении медикаментозной коррекции синдрома нейролептической гиперпролактиемии следует учитывать, сто агонисты D2 –рецепторов могут способствовать экзацербации психопатологического процесса за счёт повышения содержания дофамина. На основании исследований, проведенных в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России, были предложены практические рекомендации по проведению коррекции синдрома нейролептической гиперпролактинемии, где указывается, что постепенная титрация и умеренные дозы корректоров (рекомендовали начальную дозу каберголина 0,5мг в неделю в 1 или 2 приема) не приводили к обострению психопатологической симптоматики и не снижали эффективность проводимой нейролептической терапии. Режим дозирования каберголина (Достинекса) 1-2 раза в неделю был более оптимальным и удобным по сравнению с бромокриптином и позволил снизить суточную фармакологическую загруженность пациента и может способствовать соблюдению режима терапии.

В некоторых случаях, когда не удаётся установить причину патологической гиперпролактинемии, говорят об идиопатической форме гиперпролактинемии, при которой повышается функция гипофизарных клеток, но их количество при этом почти не изменяется.

От патологической гиперпролактинемии следует отличать транзиторное умеренное повышение уровня пролактина, которое может наблюдаться после венепункции, физических нагрузок и т.д. Для исключения транзиторной гиперпролактинемии измерение уровня пролактина проводят несколько раз (не менее трех измерений с интервалом 7-10 дней). Обычно транзиторная гиперпролактинемия характеризуется умеренным повышением уровня гормона, на несколько десятков единиц, при патологической гиперпролактинемии уровень пролактина повышается в 2 и более раза.

Гиперпролактинемия встречается у женщин чаще, чем у мужчин, соотношение 7:1.

Клинические проявления гиперпролактинемии.

Поскольку пролактин оказывает действие практически на все органы, клиническая картина гиперпролактинемии разнообразна.



  • Метаболические нарушения, обусловленные непосредственно повышением уровня пролактина: ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия.

  • Психоэмоциональные расстройства: астения, ухудшение памяти, эмоциональная лабильность, раздражительность, тревожность, депрессии.

  • Репродуктивные нарушения, обусловленные снижением секреции гонадотропинов на фоне гиперпролактинемии: бесплодие у женщин и мужчин, снижение полового влечения, нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция, снижение выработки эякулята, вплоть до анэякуляции.

  • Неврологические нарушения, обусловленные непосредственно опухолевым ростом: головная боль, головокружение, нарушение сна, снижение памяти, зрительные нарушения (снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, двоение в глазах, слёзотечение).

  • Эндокринные нарушения, обусловленные выпадением других функций гипофиза: симптомы гипотиреоза (при снижение секреции ТТГ), симптомы надпочечниковой недостаточности (при снижении секреции АКТГ), симптомы несахарного диабета (при снижении секреции антидиуретического гормона), симптомы гипогонадизма (при снижении секреции ЛГ, ФСГ), в том числе развитие остеопении и остеопороза.

При значительном повышении уровня пролактина характерна галакторея, но галакторея может встречаться и без гиперпролактинемии.

Галакторея – это выделение молозива, молока или молокоподобной жидкости из молочных желез. Галакторея – норма для кормящих женщин и патология, если развивается у некормящих и небеременных женщин или если продолжается более 5 месяцев после прекращения кормления ребёнка. Галакторея может быть одно- или двусторонней. Определение пролактина должно быть первой диагностической процедурой при галакторее. Кроме того, следует определить уровень ТТГ (тиреотропного гормона), поскольку первичный гипотиреоз может проявляться как синдром аменореи-галактореи с гиперплазией гипофиза. У некоторых больных с соматотропиномами (акромегалия) может наблюдаться галакторея при нормальном уровне пролактина за счёт активации пролактиновых рецепторов молочных желез гормоном роста; в таких случаях необходимо определить инсулиноподобный фактор роста типа 1 для исключения или подтверждения соматотропиномы.

Пролактиномы – наиболее распространенные гормонально-активные опухоли гипофиза. В зависимости от размера различают микропролактиномы (менее 10мм в диаметре) и макропролактиномы (более 10мм в диаметре).

Точная распространенность пролактином в популяции неизвестна. Среди хирургических пациентов с опухолями гипофиза пролактиномы составляют 25-30%.

У мужчин 60% опухолей составляют макропролактиномы, у женщин 90% - микропролактиномы. Данный факт свидетельствует о более поздней диагностике пролактином у мужчин.

При микропролактиномах клиническая картина обусловлена гиперпролактинемией и индуцированным гиперпролактинемией гипогонадизмом. При макропролактиномах могут добавляться симптомы, обусловленные опухолевым ростом: головная боль, нарушение зрения вплоть до битемпоральной гемианопсии, полной потери зрения и офтальмоплегии, при нарушении секреции ТТГ- развитие гипотиреоза, при нарушении секреции АКТГ – надпочечниковой недостаточности.

У женщин клиническая картина при микроаденоме зависит от длительности и выраженности гиперпролактинемии. Сначала единственной жалобой могут быть нарушения менструального цикла. Гиперпролактинемия часто бывает причиной бесплодия у женщин. Часто на фоне пролактиномы появляется гипоэстрогения, что проявляется сухостью влагалища и диспареунией. Если пролактинома возникает в период полового созревания, она может быть причиной задержки полового созревания.

У мужчин с пролактиномами ведущими симптомами являются снижение либидо, нарушение эрекции и бесплодие. Если гиперпролактинемия развивается до периода полового созревания, у мальчика отмечают евнухоидные пропорции тела и уменьшение размера яичек.

Женщины в постменопаузе и мужчины пожилого возраста обычно обращаются к врачу на поздних стадиях с клиническими проявлениями, обусловленными синдромом опухолевого роста.

Лабораторное обследование при подозрении на пролактиному должно включать определение уровня пролактина, ТТГ, свободного Т4 (для подтверждения гипотиреоза), ФСГ, ЛГ (для подтверждения гипогонадизма), у мужчин общего тестостерона. При макропролактиномах необходимо определение АКТГ (для подтверждения или исключения надпочечниковой недостаточности) и инсулиноподобного фактора роста типа 1 (т.к. повышение пролактина возможно при соматотропиномах). Поскольку гиперпролактинемия часто сопровождается ожирением также целесообразно проводить биохимический анализ крови, определять уровень инсулина и С-пептида. У всех женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность.

Инструментальное обследование включает проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) с контрастированием.

МРТ более подходит для идентификации мягкотканых образований и обнаружения микроаденом. КТ более информативна для обнаружения костных повреждений. При мониторировании эффективности терапии частота выполнения МРТ или КТ определяется индивидуально, в зависимости от клинической ситуации. Обычно при микропролактиномах МРТ проводится через год от начала терапии и в дальнейшем каждые несколько лет, при макропролактиномах – через 6 месяцев от начала терапии и в дальнейшем ежегодно.

При наличии макропролактиномы пациенту требуется консультация окулиста для оценки полей зрения, которая должна проводиться до начала и через 6 месяцев любой терапии для оценки эффективности. В некоторых случаях при наличии симптомов опухолевого сдавления требуется консультация нейрохирурга.

Лечение пролактином.

Согласно современным рекомендациям при всех формах гиперпролактинемии, в том числе и опухолевого генеза, основным методом лечения является медикаментозный – препаратами группы агонистов дофамина. При лечении пролактином рекомендовано использование каберголина (оригинальный препарат Достинекс) из-за его высокой эффективности и более выраженного влияния в отношении размеров опухоли.

Наряду с медикаментозной терапией существуют хирургический и лучевой методы лечения, которые в настоящее время применяются редко.

Хирургическое лечение. Основным методом хирургического лечения пролактином является удаление опухоли через транссфеноидальный подход к турецкому седлу. У пациентов с аденомами более 4 см после операции часто не восстанавливается секреция ЛГ, ФСГ, ТТГ,АКТГ (сохраняется пангипопитуитаризм), нередко присоединяется несахарный диабет. 7-50% пролактин-секретирующих опухолей после резекции рецидивируют. В настоящее время с накоплением данных о возможности быстрого и выраженного уменьшения размеров опухоли, ведущего к декомпрессии хиазмы, синдром сдавления зрительных нервов не служит показанием к экстренному нейрохирургическому вмешательству. Даже у таких пациентов терапия должна начитаться с приема каберголина, так как уменьшение размеров опухоли может наблюдаться уже через 2 недели от начала приема. Хирургическое вмешательство предлагается только при непереносимости и/или резистентности к медикаментозному лечению, которая оценивается не по уровню пролактина, а по динамике размеров опухоли, так как тяжесть состояния после операции по поводу макроаденомы гипофиза нередко значительно более выражена, чем до операции.

Лучевая терапия показана, как правило, пациентам, у которых нет возможности полностью резецировать опухоль и после операции сохраняется выраженная гиперпролактинемия, пациентам, не подлежащим хирургическому вмешательству или с агрессивными и злокачественными формами пролактином. С помощью лучевой терапии можно контролировать рост опухоли, но максимальный эффект достигается постепенно, иногда через несколько лет. К побочным эффектам лучевой терапии относятся гипопитуитаризм, реже повреждение черепно-мозговых нервов и развитие вторичных опухолей.

Лечение гиперпролактинемии.

Основными задачами в лечении патологической гиперпролактинемии являются нормализация уровня пролактина, устранение клинических проявлений, а при наличии пролактиномы – достижение регресса или стабилизации роста опухоли. На сегодняшний день лечение проводится с применением агонистов дофамина (соединения эрголина), среди которых препаратом выбора является каберголин (Достинекс).

Соединения эрголина делятся на три подгруппы:


  • производные лизергиновой кислоты: бромокриптин (например, Парлодел), метисергид;

  • производные клавина: перголид, метерголин;

  • производные аминоэрголина: лизурид, тергулид, месулергин.

В последние годы появились новый дериват эрголина- каберголин (Достинекс) и неэрготсодержащий агонист дофамина – квинаголид.

Бромокриптин – наиболее распространенный аналог дофамина I поколения, который долгое время был «золотым» стандартом в лечении гиперпролактинемии. У большинства пациентов он приводит к ряду побочных эффектов: сонливость, головная боль, головокружение, ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, боль в эпигастрии. Побочные эффекты являются причиной отказа от лечения у 12% больных. При применении больших доз (более 10мг в сутки) возможны галлюцинации, нарушения зрения, сухость во рту, судороги икроножных мышц и редко психотические реакции. Обычно применяют суточную дозировку 5-12,5мг, начиная с минимальной и постепенно увеличивая до терапевтической. Более чем у 30% пациентов возникает резистентность к аналогам дофамина I поколения.

Квинаголид – агонист дофамина II поколения- назначается со стартовых доз с постепенным увеличением, принимается ежедневно.

Каберголин (Достинекс) – агонист дофамина III поколения – является высокоселективным, мощным и пролонгированным ингибитором секреции пролактина, назначается 1-2 раза в неделю. Он эффективен в 90% случаев резистентных к бромокриптину и в 70% случаев резистентных к квинагалиду. Рекомендуемые дозы 0,25-2мг в неделю, возможно применение и более высоких доз – 4,5мг в неделю.

При неопухолевом генезе гиперпролактинемии начинать целесообразно с минимальной дозы 0,25мг каберголина в неделю (1/4 таблетки 2 раза в неделю). При отсутствии нормализации уровня пролактина возможно повышение дозы до 0,5мг в неделю (1/2 таблетки 2 раза в неделю). При необходимости в дальнейшем возможно ежемесячное увеличение дозы на 0,5мг до 2мг в неделю.

Пациентам с пролактиномами целесообразно назначать начальную дозу 0,5мг в неделю с дальнейшим (по показаниям) ежемесячным увеличением дозы на 0,5мг в неделю.

Нормальный уровень пролактина определяется через 15 дней, сниженная концентрация по сравнению с исходной – в течение 4-6 месяцев после отмены длительно принимаемого каберголина.

Результативность лечения агонистами дофамина оценивается по степени нормализации уровня пролактина, сокращения размеров аденомы гипофиза, восстановления менструального цикла и овуляции, прекращения галактореи. Опубликованы многочисленные данные о безопасности применения агонистов дофамина. Не отмечено увеличения риска самопроизвольных абортов, врожденных аномалий плода, при использовании для подготовки к беременности также не выявлено отрицательного влияния на плод.

В настоящее время агонисты дофамина (каберголин, бромокриптин) отнесены к разрешённым в период планирования беременности препаратам. Лечение женщин агонистами дофамина продолжается вплоть до наступления беременности и отменяется сразу после ее наступления у женщин с микроаденомами. В случае макроаденом вопрос об отмене агонистов дофамина во время беременности решается индивидуально, так как существуют данные о большем риске роста аденомы при отмене агонистов дофамина.



Наблюдение за пациентами с пролактиномами, получающими медикаментозную терапию.

  • Периодическое определение уровня пролактина начиная с первого месяца после начала терапии для коррекции адекватности подобранной дозы;

  • МРТ через 1 год (у пациентов с макропролактиномой, если уровень пролактина продолжает расти, несмотря на терапию, или появились новые симптомы, МРТ через 3 месяца);

  • Исследование полей зрения у пациентов с макроаденомами и риском сдавления хиазмы 1 раз в год либо при появлении/ухудшении симптомов нарушения зрения;

  • Оценку и коррекцию сопутствующих заболеваний и осложнений (потерю костной массы при снижении уровня половых стероидов, персистирующую галакторею на фоне нормализовавшегося уровня пролактина, содержание тропных гормонов гипофиза для решения вопроса о ЗГТ).

У пациентов с выпадением других тропных функций гипофиза на фоне пролактином необходимо одновременное лечение соответствующей патологии: при гипотиреозе назначают гормоны щитовидной железы, при надпочечниковой недостаточности – глюкокортикоиды и минералокортикоиды, при гипогонадизме – половые гормоны. При необходимости стимуляции сперматогенеза у мужчин с выпадением гонадотропной функции применяют гонадотропины.

Согласно рекомендациям, терапия агонистами дофамина при тщательном клиническом и биохимическом контроле может быть постепенно сокращена и даже отменена у пациентов, получавших такое лечение на протяжении не менее 2 лет и у которых сохраняется нормальный уровень пролактина и на МРТ нет видимых остатков опухоли. После отмены агонистов дофамина показано длительное наблюдение, в случае рецидива – возобновление лечения.

Для этих пациентов рекомендуется следующий режим наблюдения:

- измерение уровня сывороточного пролактина каждые 3 месяца в первый год, затем ежегодно;

- МРТ при повышении уровня пролактина выше нормы.

Прогноз.

Причина развития пролактином достоверно неизвестна. Установлено, что большинство микропролактином (до 95%) не прогрессирует до развития макропролактином,поэтому пациенты с микропролактиномами имеют хороший прогноз. У большинства микропролактиномы поддаются эффективному лечению агонистами дофамина.

Макропролактиномы имеют тенденцию к росту, поэтому требуют агрессивного лечения и тщательного контроля эффективности проводимой терапии.

Возможны неклассические показания к применению агонистов дофамина.

Описаны другие патологические состояния, при которых использование агонистов дофамина дало неплохие результаты.



  • Мастодиния. Применение агонистов дофамина позволяет уменьшить болезненные явления у 60-80% женщин.

  • Гиперплазия предстательной железы. Применение агонистов дофамина оказывает у 15-20% мужчин положительный эффект в отношении уменьшения размеров аденомы.

  • Медикаментозно- индуцированная гиперпролактинемия.

  • Макромастия.

  • Галакторея при нормопролактинемии.

  • Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников каберголином в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Гиперпролактинемия и беременность.

У женщин с гиперпролактинемией частота бесплодия достигает 60%. До 40% женского бесплодия обусловлены гиперпролактинемией. В настоящее время широко распространены современные методы диагностики и лечения этого синдрома, а, следовательно, появилась возможность эффективного лечения бесплодия, обусловленного данной патологией.

При лечении гиперпролактинемии агонистами дофамина в течение 24 недель восстановление овуляции и/или наступление беременности происходит у 52% больных при приеме бромокриптина и у 72% больных при приеме каберголина, при увеличении продолжительности лечения до 40 недель у 90% больных при приеме каберголина восстанавливается овуляция и/или наступает беременность.

Согласно клиническим рекомендациям ENDO 2011, при необходимости отмены терапии прекращать прием препаратов (бромокриптина и каберголина) нужно только по факту подтверждения беременности, а не ранее.

Существующий опыт применения обоих препаратов продемонстрировал отсутствие повышения частоты спонтанных абортов, преждевременных родов, многоплодной беременности, врожденных пороков развития плода по сравнению с таковой в популяции, в связи с чем, согласно рекомендациям ENDO 2011, при макропролактиномах (учитывая высокий риск прогрессии опухоли), особенно в случаях инвазивного роста либо сдавления оптической хиазмы, прием агонистов дофамина может быть продолжен во время беременности.

У беременных с гиперпролактинемией в анамнезе в I триместре беременности частота угрозы прерывания выше, чем у беременных без гиперпролактинемии в анамнезе ( около 48% против 15% соответственно). Частота неразвивающихся беременностей у женщин с гиперпролактинемией выше, у большинства прекращение развития эмбриона происходит в срок 6-7 недель гестации. У беременных с синдромом гиперпролактинемии при патоморфологическом исследовании соскобов из полости матки при неразвивающейся беременности была установлена недостаточность децидуализации и инвазии цитотрофобласта, воспалительные изменения и нарушения, характерные для аутоиммунного процесса.

Течение беременности во II триместре характеризуется значительной частотой (до 40%) угрозы прерывания беременности.

В III триместре одним из наиболее частых осложнений является развитие гестоза, преимущественно в виде водянки беременных (до 45%). Вторым сравнительно частым осложнением являются преждевременные роды (до 11-12%). У 43% пациенток с гиперпролактинемией при проведении УЗИ отмечаются признаки преждевременного созревания плаценты. При патоморфологическом исследовании плацент у пациенток с гиперпролактинемией обращает на себя внимание недостаточная выраженность компенсаторных реакций в виде ангиоматоза промежуточных и терминальных ворсин, отставание созревания ворсинчатого дерева, снижение активности синцитиотрофобласта, появление очагов псевдоинфарктов и избыточного кальциноза.

В родах у пациенток с гиперпролактинемией относительно часто встречается несвоевременное излитие околоплодных вод ( до 47%), слабость родовой деятельности (до 36-37%).

Обследование пациенток до беременности.


  • Визуализация гипофиза (КТ или МРТ) + оценка полей зрения у всех женщин с пролактиномами, планирующих беременность, чтобы знать исходные параметры

  • Пролактин повышается при беременности в 10-20 раз, в связи с чем контролировать его уровень во время беременности не нужно. Его повышение не коррелируется с ростом аденомы.

Беременность при микроаденоме.

  • Риск симптоматического увеличения опухоли во время беременности низкий – 2,6%, риск асимптоматического увеличения опухоли, задокументированного при помощи КТ или МРТ, - 4,5%. Риск роста интраселлярной макроаденомы во время беременности такой же, как у микроаденомы.

  • Общеклинический осмотр 1 раз в триместр с оценкой наличия симптомов роста опухоли: головная боль, изменение зрения, тошнота, рвота, повышенная жажда или учащенное мочеиспускание, выраженная сонливость.

  • Поскольку риск роста микроаденом низкий проведение МРТ и оценки полей зрения в отсутствие клинической симптоматики проводить необязательно. При появлении или ухудшении симптомов необходимы оценка полей зрения и проведение МРТ без контрастирования.

Беременность при макроаденоме.

  • Риск симптоматического увеличения опухоли во время беременности высок – 15-35%, риск асимптоматического увеличения опухоли, задокументированного при помощи КТ или МРТ – 8,9-17%.

  • Общеклинический осмотр 1 раз в месяц.

  • Оценка полей зрения должна быть проведена планово 1 раз в триместр и более часто при появлении неврологической симптоматики или нарушении зрения. При появлении изменений полей зрения и/или головных болей (или других симптомов роста опухоли) необходимо выполнить МРТ без контрастирования.

У большинства пациенток с макроаденомами, у которых беременность наступила на фоне лечения агонистами дофамина, а по факту наступления беременности их отменили, беременность протекает без осложнений.

При появлении симптомов роста опухоли, согласно действующим клиническим рекомендациям, возможно два варианта: возобновить терапию агонистами дофамина либо выполнить операцию по удалению опухоли. При выборе препарата при возобновлении терапии во время беременности предпочтение отдается бромокриптину из-за большего опыта применения. При непереносимости бромокриптина может быть назначен каберголин. Транссфеноидальное удаление пролактиномы во время беременности в случае симптоматического роста опухоли ассоциировано с увеличением риска внутриутробной гибели плода, что ограничивает применение этого метода. Вопрос об операции следует рассмотреть только в случае неэффективности медикаментозного лечения (отсутствия уменьшения симптомов и размеров опухоли).



После беременности проводить контрольную визуализацию (КТ , МРТ) целесообразно не ранее чем через 6 месяцев после родов.

Лактация у женщин с гиперпролактинемией.

Развитие альвеолярного аппарата молочных желез регулируется эстрогенами, прогестероном и пролактином, синтез белковых компонентов молока и липидов – частично пролактином, а также инсулином и кортизолом.

Во время беременности лактогенез минимален, так как высокие концентрации эстрогенов и прогестерона блокируют рецепторы пролактина в молочных железах. Резкое падение этих гормонов после родов приводит к увеличению количества рецепторов пролактина. Лактация регулируется периодическими выбросами пролактина во время сосания. Характер лактации зависит от частоты кормлений. Не смотря на то, что процесс грудного вскармливания стимулирует секрецию пролактина, убедительных данных о негативном влиянии естественного вскармливания на размер пролактиномы и течение заболевания не существует. Вопрос о возможности грудного вскармливания у пациенток с макроаденомами в конкретном случае должен решаться индивидуально, в зависимости от размера опухоли, характера распространения, динамики секреции пролактина. При сохранении лактации целесообразно нейроофтальмологическое обследование не реже 1 раза в 3 месяца (определение полей и остроты зрения, осмотр глазного дна). У 27% пациенток после родов возможно уменьшение и даже полное исчезновение опухоли.

Список литературы.

Калинченко С.Ю. Мифы и правда о гиперпролактинемии. М., 2013.

Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке. М., 1991.

Овсянникова Т.В. Гиперпролактинемия в гинекологии и лекарственные возможности терапии. Вопр. репрод. 1994;4.



Жукова Э.В., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., Дзеранова Л.К. Беременность и роды у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Вестн.репрод.здоровья 2009;1.


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница