Производные бензимидазола модуляторы рецепторов биологически активных веществ 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология



страница3/3
Дата14.08.2016
Размер0.7 Mb.
ТипАвтореферат диссертации
1   2   3

Выводы:

  1. Вещества, относящиеся к производным бензимидазола, а именно: N1- и N9- замещенным имидазо[1,2-a] и 2,3-дигидроимидазо[1,2-a] бензимидазола, N4-замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола, N1-замещенным 2-аминобензимидазола, 2,5-замещенным бензимидазола и N1,N3-замещенным 2-аминобензимидазолина, способны проявлять свойства лигандов гистаминовых Н1, Н2 и Н3, серотониновых 5-НТ2 и 5-НТ3, а также пуриновых Р2Y1-рецепторов.

  2. Структурными моментами общего характера, отражающими способность исследованных производных бензимидазола демонстрировать различные типы рецепторной активности, являются: тип полициклического гетероароматического ядра; положение этиламинной группы в этом ядре; характер заместителей у атома азота этиламинной цепи; характер заместителя у 2-го углерода гетероциклического ядра.

  3. К структурным особенностям частного характера, отражающим способность производных бензимидазола демонстрировать рецепторную активность, относятся:

- для веществ, способных взаимодействовать с катионными рецепторами биогенных аминов – гистамина и серотонина, обязательное присутствие в структуре азотсодержащего структурного дескриптора: третичной аминогруппы - у соединений с активностью по отношению к гистаминовым Н1-, Н2- и серотониновым 5-НТ2-, 5-НТ-рецепторам, и/или иминогруппы, в том числе и в составе пятичленного гетероароматического цикла - у соединений с активностью по отношению к гистаминовым Н2-, Н3- и серотониновым 5-НТ2-рецепторам;

- для веществ модулирующих активность нуклеотидных рецепторов, в частности Р2-пуриновых, азотсодержащий структурный дескриптор не является необходимым, а в качестве наиболее функционально значимого структурного фрагмента определяется оксо- либо оксигруппа.



  1. Наиболее выраженная рецепторная активность присуща представителям следующих групп дериватов бензимидазола: Н1-антагонистическая - N9-алкиламиноимидазо[1,2-а]бензимидазолам с галогенфенильным радикалом в положении С2; Н2-антагонистическая – диэтиламиноэтилзамещенным N9- имидазо[1,2-а]бензимидазола и N4-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола, с фенильным радикалом в положении С2; Н3-агонистическая - морфолиноэтилзамещенным N9-, N1- имидазо[1,2-а]бензимидазола, и 1,2,4-триазоло[1,2-а]бензимидазола; 5-НТ2-антагонистическая - N9-пиперидиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазолам; 5-НТ3-антагонистическая - N9-диалкиламиноэтил- и пиперидиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазолам; P2Y1-антагонистическая - N1-морфолиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазолам.

  2. N9-замещенное имидазо[1,2-a]бензимидазола - соединение РУ-64 подавляет эффект селективного Н2-агониста на изолированных предсердиях морской свинки, в 2,8 раза превышая по активности антагонист Н2-рецепторов циметидин; в условиях in vivo соединение РУ-64: угнетает базальную и стимулированную кислотопродукцию в 1,5-7 раз сильнее циметидина, и в равной степени с фамотидином; на различных экспериментальных моделях эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка предупреждает развитие повреждений в 5-26 раз превосходя циметидин, и в 1,5-2 раза – фамотидин.

  3. Результаты расширенных фармакологических исследований соединения под лабораторным шифром РУ-64 с выраженной Н2-антагонистической активностью, проявляющего на моделях in vivo выраженные антисекреторные и гастропротективные свойства, позволяют рассматривать данное вещество в качестве основы для создания нового антисекреторного и противоязвенного средства с гастропротективной активностью.

  4. N9-замещенное имидазо[1,2-a]бензимидазола - соединение РУ-63 подавляет эффект серотонина на изолированных предсердиях морской свинки, в 3 раза превышая по активности селективный антагонист 5-НT3-рецепторов MDL 72222 (бемесетрон); в условиях in vivo соединение РУ-63: на модели цисплатин-индуцированной рвоты у собак демонстрирует выраженные антиэметические свойства, в 1,2 раза превышающие таковые у ондансетрона; демонстрирует выраженные анксиолитические свойства превосходя по активности диазепам; повышает порог болевой чувствительности при периферическом болевом синдроме в равной степени с трописетроном, трамадолом и диклофенаком-натрия.

  5. Результаты фармакологических исследований соединения под лабораторным шифром РУ-63 с выраженной 5-НТ3-антагонистической активностью, демонстрирующего в ходе in vivo исследований выраженные противорвотные, транквилизирующие и анальгетические эффекты, позволяют рассматривать данное вещество в качестве перспективной основы для создания лекарственного средства для лечения цитотоксической тошноты и рвоты, анальгетика для терапии периферических болевых синдромов, а также атипичного анксиолитика.

  6. N9-замещенное имидазо[1,2-a]бензимидазола - соединение РУ-286 и N1-замещенное имидазо[1,2-a]бензимидазола - соединение РУ-722 подавляют АДФ-индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов, превышая активность антагониста Р2Y-рецепторов Basilen Blue; в условиях ex vivo по влиянию на индуцированную агрегацию тромбоцитов превосходят тиклопидин и не уступают клопидогрелю; в условиях in vivo проявляют выраженные антитромботические свойства превосходят тиклопидин более чем в 2,3 - 6 раз и 1,9 - 3,1 раза, соответственно.

  7. Результаты фармакологических исследований соединений под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 с выраженной Р2Y1-антагонистической активностью, проявляющих стабильно высокий уровень антиагрегантных и антитромботических эффектов на различных моделях in vitro, ex vivo и in vivo, позволяют рассматривать данные вещества в качестве основы для создания новых лекарственных препаратов с антиагрегантными и антитромботическими свойствами с принципиально новым механизмом антитромбоцитарного действия.


Список работ, опубликованных по теме диссертации

Монография, обзоры, статьи:

  1. Гистаминовые рецепторы (молекулярно-биологические и фармакологические аспекты): монография / А.А. Спасов, М.В. Черников, П.М. Васильев, В.А. Анисимова.– Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2007.- 152 с.: ил.

  2. Поиск антигистаминных веществ, среди имидазо- и триазоло-бензимидазолов / А.А. Спасов, М.В. Черников, В.А. Анисимова и др. // Хим.- фармац. журн.- 2000.- Т.34, №2.- С.6-10.

  3. Исследование циклических бензимидазольных систем с общим атомом азота на наличие свойств лигандов Н3-гистаминовых рецепторов / А.А. Спасов, М.В. Черников, В.А. Анисимова // Архив клинич. эксперим. медицины.- 2000.- Т.9, №1.- С.126-128.

  4. Гистамин: рецепция и антагонисты / А.А. Спасов, М.В. Черников // Хим.- фармац. журн.- 2000.- Т.34, №8.- С.3-15.

  5. Рецепция серотонина и основные направления поиска антагонистов серотониновых рецепторов / М.В. Черников, А.А. Спасов, В.А. Анисимова // Архив клинич. эксперим. медицины.- 2002.- Т.11, №1.- С.29-33.

  6. Поиск противорвотных средств среди конденсированных производных бензимидазола / А.А. Спасов, М.В. Черников, С.Т. Киабия и др. // Психофармакол. биолог. наркол.- 2002.- Т.2, №3-4.- С.455.

  7. Гистаминовые Н3-рецепторы и фармакологическая регуляция их функций / А.А. Спасов, М.В. Черников // Хим.- фармац. журн.- 2002.- Т.36, №7.-С.3-7.

  8. Сравнительный анализ гастропротективных свойств мизопростола и таурина при геликобактероподобном повреждении слизистой оболочки желудка / А.С. Сперанская, М.В. Черников, А.А. Спасов и др. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО.- 2005.- № 1.- С.9-11.

  9. Изучение гастропротективных свойств Н2-гистаминоблокаторов при моделировании геликобактерного ульцерогенеза / М.В. Черников, А.С. Сперанская, А.А. Спасов и др. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО.- 2005.- № 1. С.11-14.

  10. Обезболивающая активность антагонистов 5-НТ3-рецепторов / А.А. Спасов, М.В. Черников, С.Т. Киабия // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2005.- Т.139, №4.- С.416-419.

  11. Экспериментальная модель геликобактероподобного повреждения слизистой желудка / А.А. Спасов, М.В. Черников, А.С. Сперанская и др. // Вестник ВолГМУ.- 2005.- №3(15).- С.24-26.

  12. Синтез и фармакологическая активность 2-метокси- и 2-оксиметилзамещенных 1-диалкиламиноалкилимидазо [1,2-а]бензимидазолов / В.А. Анисимова, И.Е. Толпыгин, А.А. Спасов, В.А. Косолапов, М.В. Черников и др. // Хим.- фармац. журн.- 2005.- Т.39, №11.- С.17-23.

  13. Синтез и антисеротониновая активность новых производных 1-(2-пиперазиноэтил)-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазола / Е.С. Афанасьева, А.А. Озеров, А.А. Спасов, Д.С. Яковлев, М.В. Черников // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО.- 2005.- № 3-4.- С.8-9.

  14. Гастропротективные свойства блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов при геликобактероподобных повреждениях / А.А. Спасов, М.В. Черников, А.С. Сперанская и др. // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология.- 2005.- №6.- С.24-27.

  15. Изучение влияния мизопростола и таурина на монохлораминовый ульцерогенез у крыс / А.А. Спасов, М.В. Черников, А.С. Сперанская и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2006.- Т.141, №3.- С.309-312.

  16. Синтез и биологическая активность 9-диалкиламиноэтил-2-окси(диокси)-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола / В.А. Анисимова, А.А. Спасов, В.А. Косолапов, М.В. Черников и др. // Хим.- фармац. журн.-2006.- Т.40, №10.-С.3-10.

  17. Антисеротониновая активность производных трициклических бензимидазольных систем / А.А. Спасов, М.В. Черников, Д.С. Яковлев и др // Хим.- фармац. журн.- 2006.- Т.40, №11.- С.23-26.

  18. Антитромботические свойства нового антагониста пуриновых Р2У1-рецепторов / А.А. Спасов, А.Ю. Стуковина, М.В. Черников и др. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО.- 2006.- № 4.- С.9-11.


Прочие публикации:

  1. Поиск соединений, блокирующих Н2-гистаминовые рецепторы, среди конденсированных производных бензимидазола / А.А.Спасов, М.В.Черников, В.А. Анисимова и др. // Междунар. сб. науч. тр. IX науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лекарственных средств: «Лекарства – человеку».– Минск, 1999.- Т.IX.- С.226-231.

  2. Поиск и изучение Н1 и Н2-гистаминоблокирующих свойств у конденсированных производных бензимидазола / А.А. Спасов, М.В. Черников, В.А. Анисимова и др. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: материалы Всерос. науч. конф. с междунар. уч.- Санкт-Петербург, 1999.- С.195.

  3. Поиск средств, блокирующих 5-НТ2 рецепторы серотонина, в ряду производных бензимидазола / С.Т. Киабия, М.А. Трушина, М.В. Черников и др. // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55; 2000; Пятигорск): материалы…- Пятигорск, 2000.- С.193-194.

  4. Исследование новых конденсированных бензимидазольных систем на предмет наличия блокирующих свойств по отношению к 5-НТ3 рецепторам / С.Т. Киабия, М.В. Черников // Здоровье и образование в XXI веке: материалы II междунар. науч.-практ. конф.- Москва, 2001.– С.94-95.

  5. Основные направления поиска антагонистов серотониновых рецепторов / М.В. Черников, А.А. Спасов, В.А. Анисимова // Архив клинич. эксперим. медицины.- 2001. -Т.10,-№2.- С.234.

  6. Исследование противоязвенных свойств нового производного имидазобензимидазола / М.В. Черников // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (56; 2001; Пятигорск): материалы…- Пятигорск, 2001.- С.235-236.

  7. Поиск и изучение антисеротониновых свойств среди производных азотсодержащих конденсированных гетеросистем / М.А. Трушина, С.Т. Киабия, М.В. Черников и др. // Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики: материалы науч.-практ. конф. – Курск, 2001.- С.275-276.

  8. Изучение противоязвенных свойств производного имидазобензимидазола с антисекреторной активностью на этанол-преднизолоновой модели язвообразования / М.В. Черников // Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики: материалы науч.-практ. конф. – Курск, 2001.- С.277-278.

  9. Производные бензимидазола, как основа для создания новых противорвотных средств / А.А. Спасов, М.В. Черников, В.А. Анисимова и др. // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: сб. науч. тр.- Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО, 2001.- Вып.5.- С.56-58.

  10. Производные конденсированных гетероциклических систем как объект поиска блокаторов серотониновых 5-НТ3-рецепторов / С.Т. Киабия, М.В. Черников // Ученые записки Ульяновского гос. универ.: серия Клинич. медицина.- Ульяновск, 2002..- Вып.1(6).- С.84-85.

  11. Исследование некоторых видов психотропной активности нового антагониста 5-НТ3 рецепторов / С.Т. Киабия, М.В. Черников, А.А. Спасов и др. // Фундаментальные проблемы фармакологии: Матер. 2-го Съезда Рос. науч. о-ва фармакологов.- М., 2003.- Ч.1.- С.236.

  12. Фармакологическая регуляция активности серотониновых рецепторов / А.А. Спасов, М.В. Черников, С.Т. Киабия и др. // Фундаментальные проблемы фармакологии: Матер. 2-го Съезда Рос. науч. о-ва фармакологов.- М., 2003.- Ч.2.- С.191.

  13. Модель геликобактероподобного ульцерогенеза / А.С. Сперанская, М.В. Черников, С.И. Зайченко // Фундаментальные проблемы фармакологии: Матер. 2-го Съезда Рос. науч. о-ва фармакологов.- М., 2003.- Ч.2.- С.192.

  14. Поиск и изучение фармакологических свойств блокаторов гистаминовых рецепторов / М.В. Черников, А.А. Спасов, А.С. Сперанская и др. // Фундаментальные проблемы фармакологии: Матер. 2-го Съезда Рос. науч. о-ва фармакологов.- М., 2003.- Ч.2.- С.273.

  15. Влияние соединения АКС-Б-64 на гипералгезию, сопровождающую острое воспаление / С.Т. Киабия, М.В. Черников // Актуальные проблемы фармакологии: Матер. науч. конф., посвященной 50-летию Алтайского гос. мед. универ.- Барнаул, 2003.- С.19.

  16. Изучение гастропротективных свойств нового производного бензимидазола / А.С. Сперанская, М.В. Черников // Актуальные проблемы фармакологии: Матер. науч. конф., посвященной 50-летию Алтайского гос. мед. универ.- Барнаул, 2003.- С.55.

  17. Searching for 5-HT2- and 5-HT3-receptors antagonists as a potential neuropsychotropic agents / D.S. Yakovlev, I.I. Goryagin, M.V. Chernikov et al. / 8-th ECNP Regional Meeting (Moscow, Russia, April 14-16, 2005) // Eur. Neuropsychopharmacol.- 2005.- Vol.15, suppl.2.- P.126-127.

  18. Anxiolytic properties of 5-HT3-receptors antagonists / M.V. Chernikov, A.A. Spasov, V.A. Anisimova / 8-th ECNP Regional Meeting (Moscow, Russia, April 14-16, 2005) // Eur. Neuropsychopharmacol.- 2005.- Vol.15, suppl.2.- P.147-148.

  19. Целенаправленный поиск антагонистов серотониновых 5-НТ2 и 5-НТ3 рецепторов / И.И. Горягин, Д.С. Яковлев, М.В. Черников и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2005.- Вып.60.- С.322-323.

  20. Направленный поиск 5-НТ3 антагонистов / Д.С. Яковлев, М.В. Черников, А.А. Спасов и др. // Новые технологии в медицине (морфологические, экспериментальные, клинические и социальные аспекты): сб. тр., посвященный 70-летию Сталинградского-Волгоградского медицинского института-академии-университета // Труды ВолГМУ.- Волгоград, 2005.- Т.61, вып.1.- С.111-112.

  21. Фармакологическая регуляция функций пуриновых рецепторов / А.А. Спасов, М.В. Черников, А.Ю. Стуковина и др. // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: Матер. 4-ой Международ. конф.- М.: ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова, 2006.- С.69 [русский].- С.138 [англ.].

  22. Влияние новых производных имидазола на некоторые медиаторные системы мозга / Д.С. Яковлев, И.И. Горягин, М.В. Черников // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: Матер. 4-ой Международ. конф.- М.: ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова, 2006.- С.83 [русский].- С.147 [англ.].

  23. Компьютерный скрининг новых производных бензимидазола с высокой 5-НТ3-антисеротониновой активностью на базе информационной технологии «Микрокосм» / М.В. Черников, П.М. Васильев / Новые информационные технологии в медицине: Матер. Всерос. конф. с междунар. уч. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО.- 2006.- №2.- С.7-8.

  24. 2-Диалкиламинобензимидазолы и их антисеротониновая активность / О.Н. Жуковская, В.А. Анисимова, А.А. Спасов, М.В. Черников и др. / Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов»: матер. 3-й Междунар. конф. посвященной памяти проф. А.Н. Коста (Черноголовка, 16-19 мая, 2006) / В сб. «Азотсодержащие гетероциклы», под. ред. В.Г. Карцева.– М.:МБФНП,- 2006.- С.114.

  25. 2-Бензиламинобензимидазолы и их биологическая активность / О.Н. Жуковская, В.А. Анисимова, А.А. Спасов, В.А. Косолапов, М.В. Черников и др. /Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов»: матер. 3-й Междунар. конф. посвященной памяти проф. А.Н. Коста (Черноголовка, 16-19 мая, 2006) / В сб. «Азотсодержащие гетероциклы», под. ред. В.Г. Карцева.– М.:МБФНП,- 2006.- С.115.

  26. Виртуальный скрининг конденсированных производных бензимидазола с Н1- и Н2-антигистаминной активностью / М.В. Черников, П.М. Васильев, А.А. Спасов и др. // Человек и лекарство: сб. матер. XIV нац. Конгр. 16-20 апр. 2007 г.- М., 2007.- С.329-330.

  27. Виртуальный скрининг полициклических бензимидазолов с 5-НТ2- и 5-НТ3-антисеротониновой активностью / М.В. Черников, П.М. Васильев, А.А. Спасов и др. // Человек и лекарство: сб. матер. XIV нац. Конгр. 16-20 апр. 2007 г.- М., 2007.- С.330.

  28. The 3D-modeling, computer prediction and experimental testing of 5-HT3-antiserotonin activity of new chemical compounds / P.M. Vassiliev, D.S. Yakovlev, V.V. Poroikov, D.A. Filimonov, A.A. Spasov, M.V. Chernikov et al. // Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, September 1-5, Moscow, Russia, 2007.- P.169.

  29. 3D QSAR анализ антагонистов 5 НТ2 серотониновых рецепторов в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений / А.Н. Желтухина, П.М. Васильев, А.А. Спасов, М.В. Черников и др. // Фармакология – практическому здравоохранению: Матер. III Съезда фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 г. // Психофармакол. биол. наркол.- 2007.- Т.7, спец. вып. (сент.).- Ч.1.- С.1691.

  30. QSAR-анализ новых антагонистов P2Y1-пуриновых рецепторов / А.Ю. Стуковина, П.М. Васильев, М.В. Черников и др. // Фармакология – практическому здравоохранению: Матер. III Съезда фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 г. // Психофармакол. биол. наркол.- 2007.- Т.7, спец. вып. (сент.).- Ч.2.- С.1968.

  31. Модуляция пуриновых Р2Y1-рецепторов как основа для создания новых антитромботических средств / М.В. Черников, А.А. Спасов, А.Ю. Стуковина и др. // Фармакология – практическому здравоохранению: Матер. III Съезда фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 г. // Психофармакол. биол. наркол.- 2007.- Т.7, спец. вып. (сент.).- Ч.2.- С.2007.

  32. Терапевтический потенциал антагонистов серотониновых 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторов / Д.С. Яковлев, М.В. Черников, И.И. Горягин и др. // Фармакология – практическому здравоохранению: Матер. III Съезда фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 г. // Психофармакол. биол. наркол.- 2007.- Т.7, спец. вып. (сент.).- Ч.2.- С.2024.

Список сокращений:

5-НТ – 5-гидрокситриптамин

G-ПСР – G-протеин сопряженный рецептор

QSAR – quantitative structure-activity relationships (англ.) – количественные соотношения «структура-активность»

SAR - structure-activity relationships (англ.) - соотношения «структура-активность»

АДФ – аденозиндифосфорная кислота

АТФ – аденозинтрифосфорная кислота

ВЭЖХ – высоко эффективная жидкостная хроматография

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ИМБИ – имидазобензимидазолы

ИТ – информационная технология

ПМЯЛ – полиморфно-ядерные лейкоциты

СОЖ – слизистая оболочка желудка

ТМ – трансмембранный домен

ТРК – тирозин-киназный рецептор

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС – центральная нервная система




1Выражаем искреннюю благодарность к.х.н., ведущему научному сотруднику В.А. Анисимовой и к.х.н., старшему научному сотруднику Т.А. Кузьменко за любезно предоставленные субстанции веществ.

2 Выражаем признательность компании «Sanofi-syntelabo» (Франция) за любезно предоставленную субстанцию вещества клопидогрель.


3 Выражаем благодарность д.м.н., профессору С.И. Зайченко за помощь в проведении исследований.

4 Выражаем благодарность к.б.н. П.М. Васильеву за помощь в проведении исследований.


Каталог: common -> img -> uploaded -> files -> vak -> announcements -> medicin
medicin -> Пути совершенствования медицинского обеспечения работников зато, занятых на производстве с особыми условиями труда, и членов их семей
medicin -> Биомеханические методы реабилитации патологии походки и баланса тела 14. 00. 51. восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия
medicin -> Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных инфекций 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14
medicin -> Прогнозирование операционного риска в хирургии аневризм брюшной аорты 14. 00. 44 сердечно-сосудистая хирургия
medicin -> Ожирение и реваскуляризация миокарда: факторы риска, диагностические особенности, непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения. Кардиология 14. 00. 06
medicin -> Система восстановительного лечения после операций аортокоронарного шунтирования и эндоваскулярного протезирования коронарных артерий 14. 00. 51 Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина
medicin -> Пути улучшения результатов лечения больных с аневризмами брюшной аорты 14. 00. 44 сердечно-сосудистая хирургия
medicin -> Тактика лечения повреждений живота при сочетанной травме.
medicin -> Гастроэзофагеальный рефлюкс при острой хирургической патологии 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 15 патологическая анатомия
medicin -> "Лечение больных с варикозной болезнью ассоциированной со слабостью соединительной ткани" 14. 00. 44 сердечно-сосудистая хирургия


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2019
обратиться к администрации

    Главная страница