Производные бензимидазола модуляторы рецепторов биологически активных веществ 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология



страница1/3
Дата14.08.2016
Размер0.7 Mb.
ТипАвтореферат диссертации
  1   2   3


На правах рукописи

ЧЕРНИКОВ Максим Валентинович
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА – МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Волгоград 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» и ГУ «Волгоградский научный центр Российской академии медицинских наук и Администрации Волгоградской области»


Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Спасов Александр Алексеевич


Официальные оппоненты:

1. Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Галенко-Ярошевский Павел Александрович

2. Доктор медицинских наук, профессор Мирзоян Рубен Симонович

3. Доктор медицинских наук, профессор Тюренков Иван Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава»
Защита состоится «____»________________2008 г. в _____ ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов,1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «____»_________________ 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук А.Р. Бабаева


Актуальность проблемы.

Известно, что более половины всех зарегистрированных лекарственных средств, реализуют свой эффект посредством действия на рецепторы биологически активных веществ, в частности суперсемейства G-протеин сопряженных рецепторов (Cavasotto C.N. et al., 2003; Elefsinioti A.L. et al., 2004).

Потребность в новых эффективных и безопасных лекарственных средствах поддерживает повышенный интерес к поиску новых лигандов известных рецепторов (Закусов В.В., 1973; Аничков С.В., 1982; Вальдман А.В., Александровский Ю.А., 1987; Ковалев Г.В., Тюренков И.Н., 1989; Середенин С.Б. и др., 1998, 2002; Харкевич Д.А., 1998; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И., 1999; Елисеев В.В., Сапронов Н.С., 2000; Зефирова О. Н., Зефиров Н. С., 2001; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2002; Мирзоян Р.С., 2003; Васильев П.М., Спасов А.А., 2006).

Исследования в области геномики, протеомики и биоинформатики позволили изучить структурные и функциональные особенности некоторых известных рецепторов, однако, до сих пор точно не выяснено строение функционально активных участков целого ряда мембранных рецепторных образований, а так же фармакофорных дескрипторов их агонистов и антагонистов (Сергеев П.В. Шимановский Н.Л., Петров В.И., 1999; Комиссаров И.В., 2001; Karchin R. et al., 2002; Kristen L. et al., 2002; Кубиньи Г., 2006).

Известно, что подавляющее количество веществ, селективно взаимодействующих с рецепторами биологически активных веществ, являются производными циклических азотсодержащих гетеросистем, к которым относятся производные бензимидазола. Так, например, описаны бензимидазолы - антагонисты гистаминовых Н1- (Cuberes M.R. et al., 1997; Kobayashi T. et al., 1998; Спасов А.А. и др., 2000, 2001), Н2- (Katsura Y. et al., 1992; Nawrocka W., 1996), Н3- (Mor M. et al., 2004; Rivara M. et al., 2005) и Н4-рецепторов (Terzioglu N. et al., 2004), парциальные агонисты серотониновых 5-HT1A- (Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2003, 2004), антагонисты 5-НТ3- (Fujikawa M. et al., 2001; Venkataraman P., et al., 2002; Cooper M. et al., 2002; Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2003, 2004), агонисты и антагонисты 5-HT4-рецепторов (Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2002, 2003; Lelong V. et al., 2003).

Наряду с данными литературы, результаты предварительных исследований также свидетельствуют, что производные бензимидазола обладают различными видами фармакологической активности, в том числе и рецепторно опосредованными. Учитывая вышесказанное, к производным бензимидазола вполне применимо определение «привилегированные структуры», введенное в научный оборот за последние несколько лет (Muller G., 2003; Kamal A. et al., 2006; Leach A.R. et al., 2006).

Данный факт позволяет считать актуальным дальнейшее изучение конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола на предмет взаимодействия с мембранными рецепторными структурами, относящимися к различным рецепторным семействам.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения». Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол №10 от 14 апреля 2004 г.) и включена в план НИР.



Целью настоящего исследования является изучение способности производных бензимидазола к функциональному взаимодействию с мембранными рецепторами и обоснование возможности использования данных веществ для создания новых лекарственных средств.

Основные задачи исследования:

  1. поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к гистаминовым Н1-, Н2- и Н3-рецепторам;

  2. поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к серотониновым 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторам;

  3. поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к пуриновым Р2Y1-рецепторам;

  4. анализ зависимости между химической структурой и функциональной активностью исследованных производных бензимидазола по отношению к различным типам рецепторов биологически активных веществ;

  5. анализ зависимости между физико-химическими свойствами и функциональной активностью исследованных производных бензимидазола по отношению к различным типам рецепторов биологически активных веществ;

  6. разработка рекомендаций по оптимизации направленного синтеза и поиска веществ, модуляторов функции рецепторов биологически активных веществ;

  7. углубленное доклиническое изучение наиболее активных соединений на моделях in vitro и in vivo с целью обоснования перспективы создания на их основе новых лекарственных препаратов.

Научная новизна.

Впервые изучена способность 136-ти новых веществ - производных бензимидазола, взаимодействовать с рецепторами биологически активных веществ, относящихся к различным рецепторным семействам, и модулировать их функциональную активность на различных моделях in vitro и in vivo.

Проведен анализ зависимости между структурой, физико-химическими свойствами и функциональной активностью, в том числе и с использованием компьютерных технологий, выделены дескрипторы, определяющие влияние веществ из группы производных бензимидазола, на функции различных G-протеин сопряженных и ионотропных рецепторов биологически активных веществ.

Впервые изучены гастропротективные свойства конденсированного производного бензимидазола с Н2-антагонистичесокй активностью под лабораторным шифром РУ-64, на модели геликобактероподобных повреждений слизистой оболочки желудка лабораторных животных.

Проведено доклиническое изучение фармакодинамических свойств конденсированного производного бензимидазола под лабораторным шифром РУ-63, проявившего выраженные антагонистические свойства по отношению к серотониновым 5-НТ3-рецепторам.

Выполнены доклинические исследования фармакодинамических свойств конденсированных производных бензимидазола под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722, проявивших выраженные антагонистические свойства по отношению к пуриновым Р2Y1-рецепторам. Обоснована возможность создания новых антиагрегантных и антитромботических средств с принципиально новым механизмом антитромбоцитарного действия.



Теоретическая и практическая значимость.

Результаты комплексного анализа химической структуры, физико-химических свойств исследуемых соединений и их способности модулировать функциональную активность гистаминовых Н1, Н2, Н3, серотониновых 5-НТ2, 5-НТ3 и пуриновых Р2Y1-рецепторов, позволяют расширить представления о дескрипторах химических соединений, ответственных за функциональное взаимодействие с соответствующими рецепторами.

На основе результатов анализа зависимости между структурой и функциональной активностью исследованных соединений по отношению к гистаминовым Н1, Н2, Н3, серотониновым 5-НТ2, 5-НТ3 и пуриновым Р2Y1-рецепторам, разработаны рекомендации по направленному синтезу и поиску веществ, модуляторов функции вышеуказанных рецепторов, что позволит оптимизировать выявление новых субстанций с данными свойствами.

Результаты доклинического изучения соединения с Н2-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-64, проявляющего выраженные антисекреторные и противоязвенные свойства, позволяют считать перспективным создание на его основе нового антисекреторного противоязвенного средства.

Результаты доклинического изучения соединения с 5-НТ3-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-63, проявляющего выраженные противорвотные, транквилизирующие и обезболивающие свойства, свидетельствуют о перспективности создания на его основе средства для терапии цитотоксической рвоты, тревожных и аффективных расстройств и периферических болевых синдромов.

Результаты доклинического изучения соединений с Р2Y1-антагонистической активностью под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 проявляющих выраженные антиагрегантные и антитромботические свойства, позволяют рассматривать данные соединения в качестве основы для создания новых антиагрегантных и антитромботических средств.


Положения, выносимые на защиту:

  1. Вещества, относящиеся к производным бензимидазола, а именно: N1- и N9- замещенным имидазо[1,2-a]бензимидазола, N1- и N9-замещенным 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]бензимидазола, N4-замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола, N1-замещенным 2-аминобензимидазола, 2,5-замещенным бензимидазола и N1,N3-замещенным 2-иминобензимидазолина, способны проявлять свойства лигандов гистаминовых Н1-, Н2- и Н3-, серотониновых 5-НТ2- и 5-НТ3-, а также пуриновых Р2Y1-рецепторов.

  2. Наиболее перспективными для дальнейшего изучения являются следующие группы дериватов бензимидазола: - для поиска новых веществ с Н1-, 5-НТ2- и 5-НТ3-антагонистической активностью - производные N9- имидазо[1,2-a]бензимидазола; для поиска новых веществ с Н2-антагонистическими свойствами - как производные N9-имидазо[1,2-a]бензимидазола, так и - N4-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола; для поиска новых веществ с Н3-агонистической активностью - все типы трициклических производных - N9-, N1- имидазо[1,2-a]бензимидазола и N4-1,2,4-триазоло[1,2-а]бензимидазола; для поиска новых веществ с P2Y1-антагонистическими свойствами - производные N1- имидазо[1,2-a]бензимидазола.

  3. Соединение с Н2-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-64 проявляет выраженные антисекреторные и противоязвенные свойства и является перспективной основой для создания нового антисекреторного противоязвенного средства.

  4. Соединение с 5-НТ3-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-63 обладает выраженными противорвотными, транквилизирующими и обезболивающими свойствами, что позволяет считать его перспективной основой для создания лекарственных средств для терапии цитотоксической рвоты, тревожных и аффективных расстройств и периферических болевых синдромов.

  5. Соединения с Р2Y1-антагонистической активностью под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 проявляют выраженные антиагрегантные и антитромботические свойства, позволяющие рассматривать их в качестве основы для создания новых антиагрегантных и антитромботических средств.


Реализация результатов исследования.

Рекомендации, разработанные на основе выявленных закономерностей между соответствующими видами рецепторной активности производных бензимидазола и их химической структурой, используются при синтезе новых веществ в НИИ фармакологии ВолГМУ, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета.

Система методических подходов к изучению и анализу рецепторной активности новых веществ применяется при проведении исследований в лаборатории экспериментальной фармакологии ВНЦ РАМН и АВО.

Результаты работы включены в лекционные курсы на кафедре фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, на кафедрах фармакологии Кубанского, Саратовского и Ростовского государственных медицинских университетов.



Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, в том числе 1 монография. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IX научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств: «Лекарства – человеку», Минск, Беларусь, 1999; Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии», Санкт-Петербург, 1999; 55-й и 56-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров, Пятигорск, 2000, 2001; Второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2001; Научно-практической конференции, посвященной 35-летию фармацевтического факультета «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики», Курск, 2001; II Съезде Украинского общества нейронаук, Донецк, Украина, 2002; II Съезде Российского Научного Общества Фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии», Москва, 2003; Научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы фармакологии», Барнаул, 2003; 8-th ECNP Regional Meeting Moscow Russia, 2005; 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва: ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова, 2006; Всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине», Волгоград, 2006; Третьей Международная конференция «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», посвященная памяти проф. А.Н. Коста, Черноголовка, 2006; XIV национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007; Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, Moscow, 2007; III Съезде Фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007.



Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 267 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 32 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава I), экспериментальной части (главы II-VI), обсуждения результатов (глава VII), выводов и приложения. Список литературы включает 72 отечественных и 294 иностранных источника.



Материалы и методы исследования.

Исследуемые вещества были представлены конденсированными и неконденсированными производными бензимидазола, а именно:









I

II

III







IV

V

VI








VII

VIII

N9- замещенными имидазо[1,2-a]бензимидазола (I) – 59 соединений, N1-замещенными имидазо[1,2-a]бензимидазола (II) – 19 соединений, N9-замещенными 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]бензимидазола (III) – 7 соединений, N4-замещенными 1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола (IV) – 3 соединения, N1-замещенными 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]бензимидазола (V) - 10 соединений, N1-замещенными 2-аминобензимидазола (VI) – 11 соединений, 2,5-замещенными бензимидазола (VII) – 13 соединений и N1,N3-замещенным 2-иминобензимидазолина (VIII) – 14 соединений. Все соединения синтезированы в научно-исследовательском институте физической и органической химии (НИИФОХ) Южного федерального университета1.

В экспериментах in vitro были использованы: гистамина дигидрохлорид (SIGMA, США), димаприта дигидрохлорид (ICN Biomedicals, США), R-(-)--метилгистамина дигидрохлорид (ICN Biomedicals, CША), ацетилхолина хлорид (SIGMA, США), адреналина гидрохлорид (“Sigma”, США), коллаген (“Sigma”, США), 5-гидрокситриптамина гидрохлорид (серотонина гидрохлорид) (SIGMA, США), -метил-5-гидрокситриптамина малеат (ICN Biomedicals, США), динатриевая соль аденозин-5-дифосфорной кислоты (АДФ) («Реанал», Венгрия), дифенгидрамина гидрохлорид (SIGMA, США), циметидин (SIGMA, США), атропина сульфат (SIGMA, США), кетансерина тартрат (ICN Biomedicals, США), MDL 72222 (3-тропанил-3,5-дихлорбензоат)(ICN Biomedicals, США), Трописетрон (SIGMA, США), Reactive Blue 2 (Basilen Blue) (ICN Biomedicals, США).

В экспериментах in vivo были использованы: гистамина гидрохлорид (SIGMA, США), пентагастрин (Олайн Фарма, Латвия), индометацин (ICN, США), преднизолон (Акрихин, Россия), дифенгидрамин (Димедрол, Ферейн, Россия), серотонина гидрохлорид (SIGMA, США), апоморфина гидрохлорид (SIGMA, США) и цисплатин («Лэнс – Фарма», Россия), а также препараты сравнения - циметидин (Гистодил, Гедеон Рихтер, Венгрия), фамотидин (ICN, США), ондансетрон (Латран, НПЦ «Фармзащита», Россия), метоклопрамид (Церукал, AWD, Германия), трамадол (Трамал, Polpharma, Польша), трописетрон (Тропиндол, НПЦ «Фармзащита», Россия) диклофенак натрия (Диклофенак, ICN Pharmaceuticals, США) промедол (Московский эндокринный завод, Россия), диазепам (Реланиум, «Польфа», Польша), тиклопидин и клопидогрель (Sanofi-syntelabo, Франция)2.

В фармакокинетических исследованиях использовали: ацетонитрил «УФ 210» (Лекбиофарм, Россия), -глюкуронидаза и арилсульфатаза (Boehringer Mannheim, Германия).

При исследовании влияния веществ на эффекты, опосредованные гистаминовыми Н1, Н2, Н3 и серотониновыми 5-НТ3-рецепторами регистрацию биологического ответа производили с использованием комплекса аппаратуры для работы на изолированных органах UGO BASILE (Италия): термостатируемую ванночку, изотонический датчик типа 7006 и самописец Unirecord 7050. При изучении влияния веществ на эффекты, связанные с активацией серотониновых 5-НТ2 ­­и пуриновых Р2Y1-рецепторов использовали лазерный анализатор малоуглового светорассеяния «Лайтскан» (Люмекс, Санкт-Петербург, Россия).

Влияние веществ на агрегацию тромбоцитов проводили на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов НПФ «Биола» (Россия).

Регистрацию артериального кровотока проводили с помощью ультразвукового допплерографа «Минимакс-Допплер-К» («СП Минимакс», С.-Петербург, Россия).

Для метода ВЭЖХ использовали жидкостной хроматограф «HEWLETT PACKARD» (США) серии 1050, колонка BIO-SIL ODS-5S (4100) c размером частиц 5 мкм фирмы «BIO-RAD» (США).

Эксперименты выполнены на 550-ти половозрелых неинбредных морских свинок обоего пола массой 350-550 г, 1489-ти половозрелых неинбредных белых крысах обоего пола массой 180-440 г., 81-й белой неинбредной мыши обоего пола, массой 20-26 г, образцах плазмы крови 28-ми кроликов породы «Шиншилла» массой 4,0 - 4,5 кг, 5-ти беспородных собаках обоего пола массой 6,5 – 10,0 кг.

Животные содержались в условиях вивария ВолГМУ с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных (ГОСТ Р50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96).

Н1-гистаминоблокирующую активность соединений определяли на изолированной подвздошной кишке морской свинки (Блаттнер Р. и др., 1983). Н2-гистаминоблокирующую активность оценивали на изолированном правом предсердии морских свинок (Black J.W. et al., 1972). Влияние на гистаминовые Н3-рецепторы изучали на изолированной тощей кишке морской свинки (Vollinga R.S. et al., 1992). Влияние на серотониновые 5-НТ3-рецепторы исследовали на изолированных атропинизированных предсердиях морских свинок (Nishio H. et al, 1996). Влияние на серотониновые 5-НТ2 и пуриновые Р2Y1-рецепторы исследовали на модели серотонининдуцированной активации тромбоцитов с использованием метода малоуглового светорассеяния (Деркачев Э.Ф. и др., 1998).

Влияние на желудочную секрецию изучено на модели 14-и часовой перевязки привратника (Yamamoto O. et al., 1984), а также при непрерывной перфузии желудка у крыс (Black E.W. et al., 1989). Длительность антисекреторного действия изучена на модели 7-ми часовой перевязки привратника у крыс по методу Shay.

Для исследования гастропротективных эффектов использовали следующие модели повреждений СОЖ: при введении индометацина (Bhargava K.P. et.al., 1973), гистамина (Anderson W., Soman P.D., 1965), смеси этанола и преднизолона, серотонина (Оболенцева Г.В. и др., 1995) при 7-ми и 14-ти часовом лигировании проксимальной части двенадцатиперстной кишки (Yamamoto O. et al., 1984), геликобактероподобного ульцерогенеза (Umeda M. et al., 1999)3. Длительность гастропротективного эффекта изучали на модели 7-ми часового лигирования привратника у крыс (Shay H., 1945), а также геликобактероподобного повреждения СОЖ (Umeda M. et al., 1999).

Для изучения противорвотного эффекта использованы модели «апоморфиновой рвоты» у крыс (Janssen P., 1961) и цисплатин-индуцированной рвоты у собак (Fukui H. et al., 1992).

При исследовании анальгетической активности использованы модели формалиновой (Dubuisson D., Dennis S.G., 1977) и адъювантной гипералгезии (Iadarola M.J., Brady L.S., 1988), а также метод болевого электрического раздражения корня хвоста биполярными подкожными электродами (Carrol N.M., Lim P.K., 1960).

Анксиолитическая активность изучена в тестах «темная/светлая камера» (Crawely J.N., Goodwin F.K., 1980), приподнятый крестообразный лабиринт (Handley S.L., Mithani S., 1984), «наказуемого взятия воды» (Vogel J.R. et al., 1971) и агрессии, вызванной электроболевым шоком (Blanchard R. J., Blanchard D. S., 1977).

Влияние веществ на агрегацию тромбоцитов изучали по методу Born G. (1962) в модификации Габбасова З.А. и др. (1989), а на показатели коагулограммы крови крыс - хронометрически, с помощью турбидиметрического гемокоагулометра (Балуда В.П. и др., 1980).

Для оценки влияния веществ на тромбообразование использовали: тест-систему Горога (Gorog thrombosis test) (Yamamoto J. et al., 2003; Nishida H. et al., 2006), модели артериального тромбоза, индуцированного хлоридом железа (III) (Kurz K.D. et al., 1990) и электрическим током (Guglielmi G. et al., 1991), а также генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза (Di Minno G. et al., 1983).

Изучение экспериментальной фармакокинетики соединения РУ 64 осуществляли согласно “Методическим рекомендациям по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств” (Фирсов А.А. и др., 2000).

Расчет липофильности производили по схеме Криппе с использованием фрагментарного приближения (Ghose A.K., Crippen G.M., 1987), величины молекулярной рефракции - по схеме Висванадана с фрагментарным приближением (Viswanadhan V.N. et al., 1989). Построение 3D моделей молекул исследованных веществ осуществляли методами молекулярной геометрии с использованием стандартных табличных значений геометрических характеристик атомов и связей, последующей оптимизации методом молекулярной механики Аллинджера (Burkert U., 1982) и квантово-химическим методом с использованием программ MOPAC, в приближении Остина АМ 1 (Минкин В.И. и др., 1997). Парциальные заряды атомов рассчитывали по Хюкелю с использованием квантово-химических методов (Кларк Т., 1990).

Для проведения фармакофорного анализа в рамках данного исследования использована Информационная технология (ИТ) прогноза биологической активности химических соединений «Микрокосм» (версия 4.1 от 03.2006 г.) (Васильев П.М. и др., 2004, 2005)4.

Статистическая обработка результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0». При этом в качестве статистических методов использовали: парный критерий Стьюдента, q’-критерий Даннета, критерий Манна-Уитни, ANOVA (Newman-Keuls test), точный критерий Фишера. Для расчета показателей рА2 и рА10 , а также ЕД50 применяли метод наименьших квадратов.

Для анализа зависимости биологической активности изученных веществ от рассчитанных физико-химических параметров, использовался непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена.

Фармакокинетические параметры рассчитывали модельно, независимым методом статистических моментов (Агафонов А.А., Пиотровский В.К., 1991).


Каталог: common -> img -> uploaded -> files -> vak -> announcements -> medicin
medicin -> Пути совершенствования медицинского обеспечения работников зато, занятых на производстве с особыми условиями труда, и членов их семей
medicin -> Биомеханические методы реабилитации патологии походки и баланса тела 14. 00. 51. восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия
medicin -> Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных инфекций 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14
medicin -> Прогнозирование операционного риска в хирургии аневризм брюшной аорты 14. 00. 44 сердечно-сосудистая хирургия
medicin -> Ожирение и реваскуляризация миокарда: факторы риска, диагностические особенности, непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения. Кардиология 14. 00. 06
medicin -> Система восстановительного лечения после операций аортокоронарного шунтирования и эндоваскулярного протезирования коронарных артерий 14. 00. 51 Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина
medicin -> Пути улучшения результатов лечения больных с аневризмами брюшной аорты 14. 00. 44 сердечно-сосудистая хирургия
medicin -> Тактика лечения повреждений живота при сочетанной травме.
medicin -> Гастроэзофагеальный рефлюкс при острой хирургической патологии 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 15 патологическая анатомия
medicin -> "Лечение больных с варикозной болезнью ассоциированной со слабостью соединительной ткани" 14. 00. 44 сердечно-сосудистая хирургия


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2019
обратиться к администрации

    Главная страница