Превосходство агомелатина в сравнении с флуоксетином в антидепрессивной эффективности у пациентов с тяжелым бдр: рандомизированное двойное-слепое исследование




Скачать 341.72 Kb.
страница2/3
Дата13.08.2016
Размер341.72 Kb.
1   2   3

Эффективность

В выборке FAS терапия агомелатином сопровождалась более выраженным снижением суммарного балла HAM-D17 (среднее изменение -17.3 ±7.3) в сравнении с флуоксетином (среднее изменение -16.0± 8.4) от недели 0 до последней до последней послестартовой оценки (таблица 2). Агомелатин статистически достоверно превосходил флуоксетин с различиями между группами E (SE) равными 1.49 (0.66) (P= 0.024). Эти результаты были подтверждены анализом чувствительности (нескорректированный анализ), в котором различия между группами в пользу агомелатина на момент последней послестартовой оценки составили 1.54 (0.71) (P= 0.030). На неделе 8 снижение стартового суммарного балла HAM-D было одинаковым в обеих группах: -18.4± 6.3 при терапии агомелатином и -18.1 ± 6.9 при терапии флуоксетином. В ходе анализа с поправкой на прием психофармакотерапии в анамнезе, стартовый суммарный балл HAM-D17 и центр подтверждены приведенные выше результаты и установлены статистически достоверные различия в пользу агомелатина в сравнении с флуоксетином в 1.57 (0.64) балла [95% доверительный интервал (CI), 0.31-2.83, P =0.015].

Процент респондеров по шкале HAM-D17 на момент последней послестартовой оценки составил 71.7% при терапии агомелатином и 63.8% при терапии флуоксетином, с тенденцией к статистической достоверности [E (SE), -7.85 (4.15), 95% CI, -15.98 - 0.28; P = 0.060] (таблица 3). Доля пациентов в ремиссии по шкале HAM-D17 на момент последней послестартовой оценки составила 32.0% в группе агомелатина в сравнении с 28.4% в группе флуоксетина [E (SE), -3.58 (4.09), 95% CI, -11.59 to 4.44; P= 0.381] (таблица 3).
Таблица 2. Сравнение агомелатина и флуоксетина за 8 недель исследования по главному критерию эффективности - суммарный балл HAM-D17, и дополнительным критериям эффективности: суммарный балл пунктов инсомнии HAM-D (сумма по пунктам 4, 5 и 6), суммарный балл HAM-D17 за исключением пунктов инсомнии, балл CGI-S и баллы HAM-A в полной выборке анализа (FAS).




Агомелатин

(n=247)


Флуоксетин

(n=257)


HAM-D17 суммарный балл







Стартовый показатель (неделя 0)







Среднее ±SD

28.5±2.7

28.7 ±2.5

Мин-макс

24-39

25-38

Последняя послестартовая оценка







Среднее ±SD

11.1 ±7.3

12.7 ±8.5

Мин-макс

0-34

0-40

Последняя послестартовая оценка - неделя 0







Среднее ±SD

-17.3±7.3

-16.0±8.4

Мин-макс

-31 to 6

- 38 to 8

Различия между группами (главный анализ)







E(SE)

1.49 (0.66)

95% CI

0.20-2.77

P (ANCOVA)

0.024

HAM-D балл по пунктам инсомнии







Стартовый показатель (неделя 0) (среднее ±SD)

4.9±1.3

4.9±1.3

Последняя послестартовая оценка (среднее ± SD)

1.4±1.7

1.8 ±1.9

Различия между группами







E (SE)

0.37 (0.16)

95% CI

0.06-0.68

P (t-тест Стьюдента)

0.018

HAM-D17 без пунктов инсомнии







Стартовый показатель (неделя 0) (среднее ±SD)

23.6 ±2.6

23.8±2.4

Последняя послестартовая оценка (среднее ± SD)

9.7 ±6.3

10.9 ±7.2

Различия между группами







E (SE)

1.17 (0.61)

95% CI

- 0.03 to 2.36

P (t-тест Стьюдента)

0.055

CGI-S балл







Стартовый показатель (неделя 0) (среднее ±SD)

5.0±0.6

5.0±0.6

Последняя послестартовая оценка (среднее ± SD)

2.6 ±1.3

2.8 ±1.4

Различия между группами







E (SE)

0.22 (0.12)

95% CI

-0.01

to 0.45

P (t-тест Стьюдента)

0.059

HAM-A суммарный балл







Стартовый показатель (неделя 0) (среднее ±SD)

26.0±7.0

26.4±7.0

Последняя послестартовая оценка (среднее ± SD)

11.1 ± 8.1

12.3±10.0

Последняя послестартовая оценка - неделя 0 (среднее ± SD)

-14.7±9.5

-14.2±10.3

HAM-A балл психической тревоги







Стартовый показатель (неделя 0) (среднее ±SD)

15.6 ±3.6

16.0±3.4

Последняя послестартовая оценка (среднее ± SD)

6.9 ±4.8

7.4±5.5

Последняя послестартовая оценка - неделя 0 (среднее ± SD)

-8.6 ±5.5

-8.7 ±5.6

HAM-A балл соматической тревоги







Стартовый показатель (неделя 0) (среднее ±SD)

10.4±4.3

10.3±4.5

Последняя послестартовая оценка (среднее ± SD)

4.2 ±3.9

4.9 ±5.0

Последняя послестартовая оценка - неделя 0 (среднее ± SD)

-6.1 ±4.9

-5.5±5.4

95% CI, двусторонний 95% доверительный интервал; E (SE), расчет различий флуоксетин минус агомелатин (стандартная ошибка); P, значение Р (сравнивать с 0.05).

ANCOVA, ковариационный анализ; CGI-S, Шкала общего клинического впечатления - тяжесть; HAMA-A, Шкала тревоги Гамильтона; HAM-D, Шкала депрессии Гамильтона.


За период между неделей 0 и последней послестартовой оценкой средний балл CGI-S снизился в обеих группах выборки (таблица 2); установлены статистически достоверные различия между группами в пользу агомелатина (P = 0.059). Результаты post-hoc анализа на 2-й неделе свидетельствуют, что уже на этом визите стартовый средний балл CGI-S редуцировался в достоверно большей степени в группе агомелатина (4.2 ± 0.9 для агомелатина против 4.4 ± 0.9 для флуоксетина) [E (SE), 0.17 (0.08), 95% CI, 0.01­0.32; P= 0.035]. Сходным образом на момент последней послестартовой оценки средний балл CGI-I был ниже при терапии агомелатином чем при терапии флуоксетином, при этом различия были статистически достоверными [1.9 ± 1.0 против 2.1 ± 1.2; E (SE), 0.18 (0.10), 95% CI, -0.01 to 0.38; P = 0.063]. Процент респондеров на терапию по критерию шкалы CGI-I (балл 1 или 2) на момент последнего измерения за 8-недельный период составил 77.7% при терапии агомелатином и 68.8% при терапии флуоксетином (P = 0.023) (таблица 3). Различий в долях пациентов в ремиссии по критерию шкалы CGI-I (балл 1) не обнаружено (39.3 против 39.8%, соответственно, P= 0.896) (таблица 3).
Таблица 3. Сравнение эффективности агомелатина и флуоксетин на момент последней послестартовой оценки за 8 недель терапии по процентным долям респондеров и пациентов в ремиссии по критериям шкал HAM-D17 и CGI-I в полной выборке анализа.




Агомелатин

(n=247)


Флуоксетин

(n=257)


Шкала HAM-D17




Респондеры на терапию на момент последней послестартовой оценки, n (%)

177 (71.7)

164 (63.8)

Различия между группами




E (SE)

-7.85 (4.15)

95% CI

-15.98 to 0.28

P (χ2 тест)

0.060

Пациенты в ремиссии на момент последней послестартовой оценки, n (%)

79 (32.0)

73 (28.4)

Различия между группами




E (SE)

-3.58 (4.09)

95% CI

-11.59 to 4.44

P (χ2 тест)

0.381

CGI-I балл




Респондеры на терапию на момент последней послестартовой оценки, n (%)

192 (77.7)

176 (68.8)

Различия между группами




E (SE)

-8.98 (3.92)

95% CI

-16.67 to 1.29

P (χ2 тест)

0.023

Пациенты в ремиссии на момент последней послестартовой оценки, n (%)

97 (39.3)

102 (39.8)

Различия между группами




E (SE)

0.57 (4.36)

95% CI

-7.97 to 9.12

P (χ2 тест)

0.896

По критериям шкалы HAM-D17 респондерами на терапию считались пациенты с минимум 50% редукцией стартового суммарного балла, а ремиссия регистрировалась у пациентов с суммарным баллом ≤ 6. По критериям Шкалы общего клинического впечатления - улучшение (CGI-I) респондерами считались пациенты с баллом 1 или 2, а ремиссия регистрировалась у пациентов с баллом 1. 95% CI, двусторонний 95% доверительный интервал; E (SE), расчет различий флуоксетин минус агомелатин (стандартная ошибка); P, значение Р (to be compared with 0.05).
Агомелатин оказывал достоверно более выраженное влияние на симптомы инсомнии. Средние баллы HAM-D по пунктам инсомнии (сумма баллов по пунктам инсомнии 4, 5 и 6 шкалы HAM-D) представлены в таблице 2. Установлены различия между группами E (SE) в 0.37 балла (0.16) в пользу агомелатина на момент последней послестартовой оценки (95% CI, 0.06-0.68; P =0.018, post-hoc анализ). Кроме того по результатам post-hoc анализа редукция суммарного балла HAM-D17 за исключением пунктов инсомнии была достоверно более выраженной в группе агомелатина с различиями между группами E (SE) в 1.17 балла (0.61) (95% CI, -0.03 to 2.36; P= 0.055) (таблица 2).

Оба препарата одинаково эффективно редуцировали симптомы тревоги. В выборке FAS зафиксирована сопоставимая редукция среднего суммарного балла HAM-A, а также баллов психической тревоги и соматической тревоги в периоде между неделе 0 и последней послестартовой оценкой (таблица 2). На момент последней послестартовой оценки средний суммарный балл HAM-A снизился на 11.1±8.1баллов при терапии агомелатином и на 12.3±10.0 баллов при терапии флуоксетином.



Безопасность

Не обнаружено значимых различий между группами в процентных долях пациентов в выборке безопасности, у которых отмечалось минимум одно нежелательное явление в периоде исследования (57.2% при терапии агомелатином и 56.3% при терапии флуоксетином). Случаев смерти не зафиксировано. В обеих терапевтических группах частота нежелательных явлений не зависела от дозы. Наиболее частыми нежелательными явлениями в соответствии с классификацией по органам и системам были гастроинтестинальные расстройства (26.4% для агомелатина и 26.6% для флуоксетина) и нарушения функции нервной системы (24.0 и 20.2%). Психические расстройства отмечались у 4.4% пациентов в группе агомелатина в сравнении с 7.6% пациентов в группе флуоксетина.



Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль, тошнота и сонливость (таблица 4). Процент пациентов с минимум одним нежелательным явлением, расцененным как связанное с терапией, составил 38.4% в группе агомелатина и 41.1% в группе флуоксетина (P = 0.538, NS). Доли пациентов с минимум одним тяжелым нежелательным явлением равнялись 4.0% при терапии агомелатином и 5.3% при терапии флуоксетином (P= 0.478, NS). У большинства пациентов с нежелательными явлениями наблюдалась полная их редукция (93.0% при терапии агомелатином против 92.4% при терапии флуоксетином).
Таблица 4. Наиболее частые нежелательные явления (возникавшие у более 2% пациентов) за 8 недель терапии в выборке безопасности (все включенные пациенты, принявшие минимум одну дозу терапии исследования)




Агомелатин (n = 250)

Флуоксетин (n=263)




N

n (%)

N

n(%)

Головная боль

43

40 (16.0)

33

30 (11.4)

Тошнота

20

20 (8.0)

32

30 (11.4)

Сонливость

15

15 (6.0)

9

9 (3.4)

Верхняя абдоминальная боль

11

11 (4.4)

7

7 (2.7)

Назофарингит

10

10 (4.0)

2

2 (0.8)

Сухость во рту

9

8 (3.2)

8

8 (3.0)

Запор

8

8 (3.2)

3

3 (1.1)

Головкружение

7

7 (2.8)

9

9 (3.4)

Диарея

7

7 (2.8)

7

7 (2.7)

Грипп

6

6 (2.4)

7

7 (2.7)

Рвота

5

5 (2.0)

7

7 (2.7)

N, число нежелательных явлений; n (%), число и доля пациентов с нежелательным явлением.
Средние показатели массы тела, артериального давления и частоты сердечных сокращений оставались стабильными в обеих терапевтических группах и на каждой дозе за весь 8-недельный период терапии. Несмотря на отсутствии различий между терапевтическими группами в медианах значений показателей печени у 5 пациентов (n=4 в группе агомелатина против n=1 в группе флуоксетина) отмечалось повышение уровней ферментов печении более чем в 3 раза превосходящее верхнюю границу нормы. Ни в одном из этих случаев повышение трансаминаз не сопровождалось какими либо клиническими признаками и полностью редуцировалось у всех пациентов (на фоне продолжающейся терапии). Не обнаружено клинически значимых различий между терапевтическими группами или подгруппами разных доз препаратов в изменениях гематологических или биохимических параметров крови.
Обсуждение

Выполнено первое сравнительное исследование эффективности агомелатина и флуоксетина в терапии амбулаторных пациентов с тяжелым БДР. Полученные результаты свидетельствуют, что агомелатин превосходит флуоксетин по уровню антидепрессивной эффективности ( P= 0.024): различия между группами средних суммарных баллах HAM-D17 за 8 недель терапии составили 1.49 балла. Следует отметить, что в изученной выборке пациентов с тяжелой депрессией улучшение баллов шкалы CGI-S при терапии агомелатином начиналось уже на 2 неделе терапии (P= 0.035 в сравнении с флуоксетином) и это преимущество агомелатина сохранялось вплоть до финальной оценки через 8 недель лечения ( P = 0.059), что согласует с данными предыдущих публикаций о раннем развертывании терапевтического эффекта агомелатина (Loo et al., 2002). Приведенное наблюдение подкрепляется различиями между группами в баллах шкалы CGI-I балл, которые достигают уровня статистически достоверных на момент последней оценки (P= 0.063). Доли респондеров также были выше в группе агомелатина в сравнении с флуоксетином по критериям как шкалы HAM-D17 (71.7 против 63.8%, P = 0.060), так и шкалы и CGI-I (77.7 против 68.8%, P= 0.023). Эти результаты свидетельствуют, что агомелатин является ценной альтернативой флуоксетину в терапии тяжелой депрессии. Показатели частоты ремиссии (32.0% при терапии агомелатином и 28.4% при терапии флуоксетином) могут выглядеть низкими, однако следует учитывать кратковременность исследования и более строгий, а именно – на 1 балл ниже, чем обычно, критерий ремиссии по шкале HAMD (≤ 6 баллов).

Антидепрессивная эффективность агомелатина у пациентов с более тяжелой депрессией (HAM-D > 25) доказана результатами анализов данных 3-х двойных-слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (Loo etaZ, 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Olie и Kasper, 2007), а также мета-анализа объединенных данных этих исследований (Montgomery и Kasper, 2007). Результаты нашего исследования, в котором принимались специальные меры для исключения пациентов, более чувствительных к одному препарату, чем к другому, подтверждают cстойкость антидепрессивного эффекта агомелатина у пациентов с тяжелой депрессией.

Полученные данные о превосходстве агомелатина в сравнении с флуоксетином могут рассматриваться как противоречащие результатам другого плацебо-контролируемого исследования, в котором флуоксетин использовался в качестве валидатора и достоверно отличался от плацебо, тогда как агомелатин не обнаруживал отличий от плацебо (European Medicines Agency, 2009). Однако в указанном исследовании предусматривалось подтверждение антидепрессивного эффекта агомелатина в сравнении с плацебо, но не сравнение агомелатина с флуоксетином, а флуоксетин использовался лишь как средство измерения чувствительности исследования; соответственно это исследование не имело достаточной мощности для сравнительной оценки агомелатина и флуоксетина. Подобные неоднозначные результаты довольно типичны для плацебо-контролируемых исследований с тремя терапевтическими группами и, как правило, объясняются методологическими проблемами (Committee for Proprietary Medicinal Products, 2002). Действительно, плацебо-контролируемые исследования могут в одинаковой степени вызывать тревогу у пациентов и исследователей, что может быть причиной существенного искажения в отборе депрессивных пациентов для выборки исследования (Melander et al., 2008). Следовательно более адекватным представляется непосредственное сравнение антидепрессантов без плацебо, что повышает валидность сравнительных оценок эффективности. Более того, данные о превосходстве одного препарата над другим по главному показателю эффективности, полученные в очном сравнительном исследовании, считаются наиболее убедительными (Montgomery et al., 2007).

Клиническая значимость различий между терапевтическими группами в баллах шкалы HAM-D представляется спорной. В свою очередь данные о превосходстве одного препарата над другим, полученные на большом числе пациентов представляются клинически убедительными, но редко встречаются в литературе. Более того, различия в 1.5 балла в суммарных баллах HAM-D17 в пользу агомелатина в сравнении с флуоксетином могут расцениваться как клинически значимые, особенно с учетом отличий активных препаратов от плацебо в 2-3 балла в позитивных плацебо контролируемых исследованиях СИОЗС/ИОЗСН (Khan et al., 2000; Kirsch et al., 2002). Считается, что различия в половину от величины различий с плацебо, т.е. 1.5 балла, могут быть обоснованным критерием сравнения активных препаратов. Ранее сообщалось, что агомелатин 25-50 мг/сут статистически достоверно превосходит по эффективности СИОЗС, как было показано в сравнительном исследовании с сертралином 50-100 мг/сут (Kasper et al., 2010). Агомелатин также сравнивался с ИОЗСН венлафаксином 75-150 мг/сут, который он превосходил по эффективности в соответствии с показателями шкалы CGI-I, а также отличался более быстрым эффектом и более высокой эффективностью в улучшении активности и функционирования в дневное время, а также субъективных показателей сна (Lemoine et al, 2007). В обоих указанных исследованиях антидепрессивная эффективность была дополнительным критерием сравнения. Соответственно результаты нашего исследования можно считать более вескими с научной точки зрения, поскольку именно антидепрессивная эффективность была главным критерием сравнения препаратов.

Данные о том, что агомелатин превосходит по эффективности флуоксетин, сертралин и венлафаксин, следует рассматривать с учетом печально известных затруднений в установлении значимых различий между антидепрессантами второго поколения (Hansen etaZ, 2005; Nemeroff и Thase, 2007). В недавно опубликованном анализе, в котором использовались данные очных и опосредованных сравнений 12 антидепрессантов новых поколений, сертралин и эсциталопрам выделены как препараты с наилучшим балансом эффективности и переносимости (Cipriani et al., 2009). Также получены доказательства превосходства венлафаксина при его сравнении с СИОЗС как классом, а также непосредственно с флуоксетином (Hansen et al., 2005; Papakostas et al., 2007; Nemeroff et al,2008). Эти данные представляются особенно важными учитывая клинически достоверные преимущества агомелатина в сравнении с сертралином, венлафаксином и флуоксетином (Kennedy и Rizvi, 2010).

Результаты анализа дополнительных показателей эффективности в нашем исследовании свидетельствуют, что антидепрессивный эффект агомелатина может быть связан с воздействием на симптомы сна и тревоги. Влияние агомелатина на нарушения цикла сон-бодрствование хорошо известно (Lemoine et al., 2007; Quera Salva et al., 2007; Kasper et al, 2010). По данным некоторых исследований флуоксетин также оказывает благоприятное влияние на сон (Stephenson et al., 2000). Нарушения сна составляют важный компонент депрессии, поэтому их коррекция представляется важным условием терапии антидепрессантами пациентов с БДР (Ohayon и Roth, 2003). Пункты 5 (средняя инсомния) и 6 (поздняя инсомния) шкалы HAM-D отражают типичные симптомы нарушений сна при депрессии и считаются столь же чувствительными к эффектам терапии антидепрессантами, как шесть пунктов HAM-D, формирующих подшкалу Бека HAM-D6 (Santen et al., 2008). Более выраженное улучшение сна при терапии агомелатином может быть частично связано с общим превосходством агомелатина над флуоксетином, установленным по суммарным баллам HAM-D17, хотя различия между этими препаратами сохраняются и после удаления пунктов сна из общего балла шкалы HAM-D17 (P = 0.055). В нашем исследовании симптомы тревоги редуцировались в одинаковой степени при терапии агомелатином и флуоксетин. Эти данные подтверждают результаты других исследований терапии пациентов с депрессией с применением агомелатина (Loo et al., 2002; Kasper et al., 2010) и флуоксетина (Spalletta et al, 2002).

В нашем исследовании также получены дополнительные доказательства благоприятного профиля переносимости агомелатина. Частота нежелательных явлений в нашем исследования была низкой, а доли пациентов с преждевременной отменой терапии за весь период исследования боли одинаковыми в обеих терапевтических группах. В течение исследования не наблюдалось никаких клинически значимых изменений витальных показателей и биологических параметров за исключением аномального повышения ферментов печение у 5 пациентов, получавших агомелатин, и 1 пациента в группе флуоксетина. Эти данные согласуются с результатами других исследований агомелатина (Loo et al., 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Lemoine et al., 2007; Olie и Kasper, 2007; Goodwin et al., 2009; Kasper et al., 2010; Kennedy и Rizvi, 2010), в которых переносимость агомелатина была сопоставима с переносимостью плацебо и фиксировалась низкая частота преждевременной отмены терапии. Кроме того показано, что прекращение приема агомелатина не приводит к развитию симптомов отмены (Montgomery et al., 2004). В сочетании с высоким антидепрессивным эффектом это ключевое преимущество агомелатина может способствовать приверженности пациентов длительной терапии, успешной поддерживающей терапии и, в конечном итоге, высокому качеству ремиссии (Goodwin et al., 2009).

Полученные нами данные подтверждают предположение о том, что антидепрессивный эффект агомелатина реализуется редукцией всего широкого спектра симптомов депрессии (Dubocovich, 2006). Так, при терапии агомелатином улучшение настроения сопровождается редукцией сопутствующей тревоги и нормализацией циркадианных ритмов, включая цикл сон-бодрствование. Способность агомелатина воздействовать на все компоненты БДР в сочетании с хорошей переносимостью обеспечивают успех терапии у широкого круга пациентов с депрессией, включая тяжелые депрессии. Подобные свойства обусловлены инновационным механизмом действия агомелатина относительно других антидепрессантов, так как агомелатин является агонистом MT1/MT2 рецепторов и антагонистом 5-HT2C рецепторов (Papp et al., 2003; Bertaina-Anglade et al., 2006; Soumier et al., 2009).

В числе возможных ограничений нашего исследования можно указать относительно высокий стартовый балл HAM-D17, требовавшийся для включения пациентов выборку исследования, что привело к накоплению в выборке пациентов с тяжелой депрессией, в связи с чем выборку исследования нельзя считать полностью репрезентативной относительно всей популяции больных депрессией в клинической практике. Тем не менее известно, что агомелатин полностью сопоставим с СИОЗС и ИОЗСН, такими как сертралин и венлафаксин, в терапии пациентов с умеренными и тяжелыми большими депрессивными эпизодами в соответствии со стартовыми суммарными баллами HAM-D17, равными 20 или 22 (Lemoine et al., 2007; Kasper et al., 2010).

Другим недостатком нашего исследования могут быть различия в сроках повышения стартовых доз сравниваемых антидепрессантов: доза агомелатина повышалась через 2 недели, а доза флуоксетина - через 4 недели после начала терапии. Однако такой распорядок повышения стартовых доз полностью соответствует официальным инструкциям по применению этих двух препаратов. Более того, более раннее повышение дозы в группе флуоксетина могло негативно сказаться на результатах лечения вследствие возможно повышения частоты преждевременной отмены терапии.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о превосходстве агомелатина над флуоксетином в эффективности терапии пациентов с тяжелой депрессией. В феврале 2009 года агомелатин был одобрен Комитетом по медицинским продуктам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use ) при Европейском медицинском агентстве (European Medicines Agency) для терапии БДР. Учитывая явную эффективность и благоприятный профиль переносимости можно считать агомелатин оптимальным средством терапии для всех пациентов с депрессией, включая больных, страдающих тяжелой депрессией.

1   2   3


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница