Превосходство агомелатина в сравнении с флуоксетином в антидепрессивной эффективности у пациентов с тяжелым бдр: рандомизированное двойное-слепое исследование




Скачать 341.72 Kb.
страница1/3
Дата13.08.2016
Размер341.72 Kb.
  1   2   3
Превосходство агомелатина в сравнении с флуоксетином в антидепрессивной эффективности у пациентов с тяжелым БДР: рандомизированное двойное-слепое исследование

Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study


Anthony Halea, Ricardo-Marcelo Corralb, Claudio Mencaccic, Jeronimo Saiz Ruizd, Cristina Albarran Severoe, Valentim Gentilf

aTrust Headquarters, St Martin's Hospital, Canterbury, UK, bCentro de Neuro Psiquiatria Cervino, Buenos Aires, Argentina, cAzienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico, Dipartimento di Salute Mentale, Milan, Italy, dServicio de Psiquiatria, Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Spain, eIRIS, Division Therapeutique de Neuropsychiatrie, Courbevoie, France и fDepartamento e Instituto de Psiquiatria HCFMUSP, Sao Paulo, Brazil

Адрес для корреспонденции: проф. Anthony Hale, MBBS, PhD, FRCPsych, Trust Headquarters, St Martin's Hospital, Littlebourne Road, Canterbury, Kent, CT1 1AZ, UK

Tel: +44 1227 865815; fax: 44 1227 812125; e-mail: ash25@kent.ac.uk

International Clinical Psychopharmacology 2010
Целью этого международного 8-недельного рандомизированного двойного-слепого исследования было подтверждение превосходства антидепрессивной эффективности агомелатина, первого антидепрессанта, действующего как агонист MT1/MT2 рецепторов и антагонист 5-HT2C рецепторов, в сравнении с флуоксетином у амбулаторных пациентов, соответствующих критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам - том IV-TR для большого депрессивного расстройства тяжелой степени, с суммарным стартовым баллом Шкала депрессии Гамильтона (HAM-D17) не менее 25 и стартовым баллом шкалы CGI-Тяжесть заболевания не менее 4. Пациенты получали агомелатин 25-50 мг/сут (n = 252) или флуоксетин 20-40 мг/сут (n = 263) в течение 8 недель. Главным показателем эффективности был суммарный балл HAM-D17 (изменение стартового балла на момент последней послестартовой оценки). Дополнительными показателями эффективности были баллы Шкалы общего клинического впечатления (CGI), тяжесть (CGI-S), тревоги (HAM-A) и нарушений сна (пункты HAM-D для оценки сна). Средняя редукция суммарного балла HAM-D17 за 8 недель терапии была достоверно более выраженной при терапии агомелатином в сравнении с флуоксетином, различия между группами составили 1.49 балла (95% доверительный интервал, 0.20-2.77; P=0.024). Процент респондеров на момент последней послестартовой оценки был выше при терапии агомелатином по показателям шкалы HAM-D17 (снижение стартового суммарного балла ≥ 50%; 71.7% агомелатин против 63.8% флуоксетин; P=0.060) и шкалы CGI-Улучшение (балл 1 или 2; 77.7 против 68.8%; P=0.023). Установлены достоверные различия между группами величиной в 0.37 балла (95% доверительный интервал, 0.06-0.68) по субшкале сна HAM-D в пользу агомелатина (P=0.018). Редукция баллов шкалы HAM-A при терапии агомелатином и флуоксетином была одинаковой. Оба препарата были безопасными и хорошо переносились пациентами. Таким образом в данном исследовании агомелатин превосходил флуоксетин по антидепрессивной эффективности в 8-недельной терапии пациентов с тяжелым эпизодом большого депрессивного расстройства, обнаруживая при этом благоприятный профиль переносимости.

Ключевые слова: агомелатин, антидепрессант, тревога, флуоксетин, большое депрессивное расстройство, сон


Введение

Агомелатин является первым мелатонинергическим антидепрессантом и действует как агонист MT1/MT2 рецепторов и антагонист 5-HT рецепторов (Yous et al., 1992; Audinot et al., 2003). Агомелатин открывает новый фармакологический подход, поскольку не влияет на внеклеточные уровни 5-HT (Millan et al., 2005). Показано, что агомелатин ресинхронизирует нарушенные циркадианные ритмы на моделях депрессии у животных (Fuchs et al., 2006) и у здоровых добровольцев (Krauchi et al., 1997; Leproult et al., 2005) и нормализует циркадианные ритмы у пациентов с депрессией на ранних этапах терапии (Quera Salva et al., 2007; Kasper et al., 2010), которые часто нарушаются при депрессии (Souetre et al., 1989; Peeters et al., 2006; Emens et al., 2009). Антидепрессивная эффективность агомелатина при кратковременной терапии пациентов с депрессией подтверждена в масштабных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях (Loo et al., 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Olie и Kasper, 2007). Стойкость антидепрессивного эффекта агомелатина при длительной терапии показана в специальном рандомизированном исследовании симптомов отмены (Goodwin et al., 2009).

Антидепрессивная эффективность агомелатина также верифицирована в сравнении с активными препаратами в двух рандомизированных двойных-слепых исследованиях у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), в которых антидепрессивный эффект был дополнительным показателем. По уровню антидепрессивной эффективности в рамках 6-недельной терапии агомелатин 25-50 мг/сут был сопоставим с селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) венлафаксином 75-150 мг/сут в соответствии с баллами Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) (различие 0.92, NS) (Lemoine et al., 2007). В этом исследовании с участием 344 пациентов антидепрессивная эффективность агомелатина была связана с улучшением ночного сна, бдительности и функционирования в дневное время, а также достоверным изменением баллов Шкалы общего клинического впечатления (CGI-I) (Lemoine et al., 2007). В другом 6-недельном очном сравнительном исследовании с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралином 50-100 мг/сут с участием 313 пациентов с депрессией установлены достоверные различия в пользу агомелатина в показателях относительной амплитуды цикла отдых-активность/сон-бодрствование по завершении 1 недели терапии и достоверно более выраженная редукция депрессивных симптомов в группе агомелатина в сравнении с сертралином в соответствии с динамикой суммарных баллов HAM-D через 6 недель лечения (различия 1.68, P<0.05) (Kasper et al., 2010).

Агомелатин также был эффективен в терапии пациентов с депрессией со стартовым суммарным баллом 17-пунктовой шкалы HAM-D (HAM-D17) не менее 25 (Montgomery и Kasper, 2007). Такие более тяжелые депрессии представляют особенно важную мишень для терапии, поскольку уровень нарушений функционирования и суицидальный риск значительно возрастают по мере утяжеления депрессивного состояния (Montgomery и Lecrubier, 1999). Более того, подтверждение эффективности при тяжелой депрессии является доказательством истинного антидепрессивного эффекта. Целью этого очного сравнительного исследования было подтверждение превосходства агомелатина 25-50 мг/сут в сравнении с СИОЗС флуоксетином 20-40 мг/сут в эффективности терапии пациентов с тяжелой депрессией с верификацией тяжести состояния на основании стартового суммарного балла шкалы HAM-D17. Кроме того предусматривалась оценка эффективности в коррекции нарушений сна и тревоги, а также переносимости.




Рисунок 1. Дизайн исследования. Включение и рандомизация проводились на одном и том же визите (неделя 0). Катамнестический визит назначался по завершении 8-й недели или после преждевременной отмены терапии.



Методы

Дизайн исследования

Данное международное мультицентровое двойное-слепое рандомизированное с параллельными группами сравнительное исследование проводилось с 2005 по 2008 год в 41 клиническом центре в 5 странах (Аргентина, Бразилия, Италия, Испания и Великобритания) на амбулаторных пациентах с единичным или рекуррентным тяжелым БДР, требующим назначения терапии антидепрессантами. Исследование проводилось в соответствии с принципами Качественной клинической практики (Good Clinical Practice E6) Международной конференции по гармонизации (CPMP/ICH/135/95) и Хельсинской декларации, Финляндия, 1964 (пересмотр в Токио, 2004). Исследование было одобрено соответствующими местными этическими комитетами; в исследование включались только пациенты, давшие письменное информированное согласие.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1. Через 3-7-дневного периода отмывки (в зависимости от периода полужизни препаратов предыдущей терапии) пациенты рандомизировались для терапии агомелатином (25 мг/сут) или флуоксетином (20 мг/сут) в течение 8 недель, визиты проводились через каждые 2 недели. В случае недостаточного клинического эффекта в соответствии с заранее определенными критериями доза агомелатина повышалась до 50 мг/сут по завершении первых 2-х недель терапии, а доза флуоксетина - до 40 мг/сут по завершении первых 4-х недель терапии в согласии с действующими инструкциями по применению этих антидепрессантов. Выбор доз флуоксетина определялся действующими инструкциями по применению флуоксетина в данной популяции пациентов (Reynolds, 1996). После такого повышения дозы препаратов оставались неизменными на протяжении всего периода терапии в исследовании.

Ни исследователи, ни пациенты не знали критериев неудовлетворительного эффекта и не были осведомлены о повышении дозы, которое проводилось централизованно с помощью интерактивной голосовой системы. На всем протяжении исследования все пациенты принимали по 2 капсулы препарата внутрь утром и 1 капсулу вечером, независимо от назначенной терапии и суточной дозы. В соответствии с действующими рекомендациями агомелатин назначался вечером, а флуоксетин - утром. Оба препарата были имели идентичный внешний вид и вкус на протяжении всего периода исследования. Упаковки и маркировки также были одинаковыми.

В качестве исследователей привлекались квалифицированные специалисты, прошедшие специальное обучение процедурам исследования до начала исследования для минимизации вариабельности оценок. До начала исследования и в ходе исследования также проводился тренинг исследователей по диагностике депрессии и измерениям по шкале HAM-D17 с помощью видеозаписей клинических интервью пациентов.
Выборка исследования

В исследование включались амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, страдающие тяжелым БДР в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам - том IV-TR (American Psychiatric Association, 2000), подтвержденными оценками по Краткому международному нейропсихиатрическому вопроснику (Mini-International Neuropsychiatric Interview; Sheehan et al., 1997). Для включения пациента требовалось, чтобы на отборочном визите суммарный балл шкалы HAM-D17 был не менее 25, балл Шкалы общего клинического впечатления-тяжесть (CGI-S) - не менее 4, а также присутствовало минимум 7 симптомов из пунктов A1-A9 диагностических критериев большого депрессивного эпизода (выраженное нарушение профессионального функционирования, привычной социальной активности или межличностных отношений) и был диагностирован единичный или рекуррентный эпизод длительностью не менее 4 недель. В интервале между отборочным визитом и визитом включения суммарный балл HAM-D17 не должен был снижаться более чем на 20%. При включении требовалось, чтобы суммарный балл по пунктам 1 (депрессивное настроение), 2 (чувство вины), 5 (средняя инсомния), 6 (поздняя инсомния в утренние часы), 7 (работа и другая активность), 8 (заторможенность), 10 (психическая тревога) и 13 (общие соматические симптомы) составлял не менее 55% от общего суммарного балла шкалы HAM-D17 для гарантии включения в выборку пациентов с предполагаемой тяжестью депрессии (Ruhe et al., 2005), а также было необходимо, чтобы суммарный балл HAM-D17 был не менее 25 и балл шкалы CGI-S - не менее 4.

Предусматривались следующие критерии исключения, касающиеся характеристик депрессивного эпизода: сезонность, психотические признаки и приуроченность манифестации к послеродовому периоду. Также исключались пациенты с выраженными суицидальными намерениями и/или отчетливыми суицидальными тенденциями в рамках текущего эпизода (4 балла по пункту 3 шкалы HAM-D17 или мнение исследователя), биполярным расстройством, симптомами тревоги, такими как панические атаки, обсессивно-компульсивным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством, злоупотреблением или зависимостью от психоактивных веществ, резистентностью текущего эпизода к флуоксетину, а также пациенты, получавшие электросудорожную терапию или формализованную психотерапию в течение последних 3-х месяцев или начавшие курс светотерапии в пределах последних 2-х месяцев. Исключались пациенты, не обнаружившие эффекта предыдущей терапии двумя разными антидепрессантами, назначенными в адекватных дозах (включая флуоксетин) с длительностью курсов терапии не менее 4-х месяцев для лечения текущего или предыдущих депрессивных эпизодов. Пациенты с неврологическими расстройствами (деменция, судорожные состояния и инсульт), либо тяжелыми или некомпенсированными органическими расстройствами (новообразование, кардиологическая, пульмонологическая, гастроэнтерологическая патология, нестабильный диабет 1 или 2 типа) не могли участвовать в исследовании. Запрещались для применения другие антидепрессанты, гипнотики, анксиолитики и нейролептики на протяжении всего периода исследования и в течение определенного периода до начала исследования в зависимости от периода полужизни препарата. В частности требовалась отмена терапии гипнотиками или анксиолитиками не позднее отборочного визита, однако при необходимости разрешалось применение золпидема в течение первых 2-х недель исследования (максимальная доза 10 мг/сут).
Показатели эффективности

Эффективность препаратов исследования в лечении депрессии оценивалась исследователями на каждом 2-недельном визите с помощью шкалы HAM-D17 (Hamilton, 1967) и шкал CGI-S и CGI-I (Guy, 1976). Главным критерием эффективности было изменение стартового суммарного балла HAM-D17 на момент последней послестартовой оценки. Суммарный балл HAM-D17 использовался для верификации тяжести депрессии и оценки динамики депрессивных симптомов. Дополнительными критериями эффективности были баллы шкал CGI-S и CGI-I, нарушений сна (по пунктам HAM-D для оценки инсомнии) и тревоги (общий суммарный балл шкалы HAM-A и суммарные баллы по подшкалам психической и соматической тревоги шкалы HAM-A). Шкала CGI-S использовалась для верификации тяжести психических расстройств, тогда как шкала CGI-I - для оценки общего улучшения состояния пациентов, начиная с 2-й недели терапии. В соответствии с показателями шкалы HAM-D17 респондерами считались пациенты с редукцией стартового суммарного балла не менее чем на 50%, а ремиссия квалифицировалась у пациентов с суммарным баллом не более 6. По показателям шкалы CGI-I респондерами считались пациенты с баллом 1 или 2, при этом пациенты с 1 баллом считались достигшими ремиссии. Эффекты препаратов исследования на симптомы тревоги оценивались исследователями по шкале HAM-A (Hamilton, 1959) на 8-й неделе (стартовая оценка на неделе 0) или ранее в случае преждевременного исключения. В рамках post-hoc анализов оценивалась эффективность коррекции нарушений сна по суммарным баллам инсомнии по шкале HAM-D (сумма баллов по пунктам 4, 5 и 6 шкалы HAM-D), а также эффект терапии на суммарный балл HAM-D17 за исключением пунктов инсомнии.


Показатели безопасности и комплаентность

Сообщаемые пациентами нежелательные явления регистрировались на каждом визите. Оценивались и регистрировались все соматические симптомы, сообщенные пациентами спонтанно или выявленные целенаправленными вопросами. В таких случаях исследователи по возможности определяли диагноз и регистрировали дату начала, исход, предпринятые меры и дату ремиссии или стабилизации нежелательных явлений. Исследователи также оценивали нежелательные явления в категориях тяжести, связи с терапией исследования и серьезности.

Индекс массы тела, артериальное давление и частота сердечных сокращений в положении сидя, электрокардиограмма регистрировались на неделе 0, затем на неделе 8 или раньше в случае преждевременного исключения из исследования. Биохимические и гематологические анализы крови проводились на неделе 0, затем на неделе 8 или раньше в случае преждевременного исключения из исследования. Комплаентность оценивалась подсчетом количества возвращенных капсул на каждом визите, начиная со 2-й недели исследования, общая комплаентность рассчитывалась за 8-недельный период.
Статистический анализ

Было предусмотрено три выборки для статистических анализов. Выборка рандомизации включала всех включенных пациентов, прошедших рандомизацию (через интерактивную голосовую систему). Полная выборка (FAS) (формировалась по принципу общей выборки терапии [intention to treat]) включала пациентов из выборки рандомизации, которые приняли минимум одну дозу препарата исследования, прошли стартовую (неделя 0) оценку и минимум одну послестартовую оценку главного показателя эффективности за весь период от недели 0 до недели 8. Выборку безопасности составили все включенные пациенты, принявшие минимум одну дозу препарата исследования.

Все анализы эффективности проводились в выборке FAS с использованием метода замещения недостающего значения предыдущим (на основании последнего послестартового зарегистрированного показателя), достоверность статистических тестов была установлена на уровне 0.05 (двусторонние тесты). Главный анализ предусматривал оценку изменений стартового суммарного балла HAM-D17 на момент последней послестартовой оценки в течение 8 недель методом двустороннего ковариационного анализа по факторам терапии и центра (центр как случайный эффект) с использованием стартовых показателей в качестве ковариант, без взаимодействия. В качестве анализа чувствительности проводился нескорректированный анализ последних послестартовых измерений, основанный на t-тесте Стьюдента для независимых выборок. Кроме того изучались различия между агомелатином и флуоксетином в показателях терапевтического эффекта и ремиссии (Post-hoc анализ) на основании баллов шкалы HAM-D17 с учетом последних послестартовых значений и с помощью теста χ2.

В анализе показателей шкалы CGI использовался t-тест Стьюдента для независимых выборок с целью сравнения терапевтических групп по баллам CGI-S и CGI-I на момент последней оценки и баллам CGI-S на 2-й неделе исследования (Post-hoc анализ). Терапевтические группы также сравнивались по процентам респондеров и пациентов в ремиссии по критериям CGI-I на момент последней оценки с помощью теста χ2 (Post-hoc анализ).

Терапевтические группы сравнивались по изменениям суммарных баллов по трем пунктам инсомнии шкалы HAM-D и общим суммарным баллам шкалы HAM-D17 за исключением пунктов инсомнии на момент последней послестартовой оценки с помощью t-теста Стьюдента (Post-hoc анализ). Для сравнительного анализа терапевтических групп по общим суммарным баллам HAM-A, а также суммарным баллам подшкал психической и соматической тревоги HAM-A использовались методы дескриптивной статистики.

Дескриптивная статистика применялась для анализа данных по безопасности в обеих терапевтических группах за весь 8-недельноый период исследования.

Планируемый размер выборки рассчитывался на основании прогнозируемых финальных суммарных баллов HAM-D17 за 8-недельный период терапии в контексте различий между группами агомелатин и флуоксетина в рамках FAS с помощью двустороннего t-теста Стьюдента для независимых выборок на 5% уровне ошибки I типа. Установлено, что по 247 пациентов в каждой терапевтической группе обеспечит возможность выявления различий между группами с 85% мощностью для стандартного отклонения 7.4 баллов.


Рисунок 2. Диаграмма CONSORT.


Результаты

Пациенты

Диаграмма распределения пациентов в исследовании CONSORT представлена на рисунке 2. Из 593 пациентов, отобранных для исследования, 515 пациенты были включены и рандомизированы для терапии агомелатином (252 пациенты) или флуоксетином (263 пациенты) в течение 8 недель (выборка рандомизации). Выборку FAS составили 247 пациентов в группе агомелатина и 257 пациентов в группе флуоксетина (97.9% от выборки рандомизации), а выборку безопасности составили 250 пациентов в группе агомелатина и 263 пациента в группе флуоксетина.



Основные демографические характеристики и показатели заболевания представлены в таблице 1. Средний возраст пациентов в выборке составил 42.3 ±11.6 лет (от 18 до 65 лет), 77.7% были женского пола. В соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам - том IV-TR, 484 (94.0%) пациентов страдали тяжелым эпизодом БДР без психотических симптомов и 31 (6.0%) пациент – умеренным эпизодом БДР. Среднее число депрессивных эпизодов составило 2.5±2.1, включая текущий эпизод (медиана 2.0 эпизода, разброс от 1 до 20 эпизодов), при средней продолжительности заболевания 7.6±9.2 лет (медиана 4.3 лет) и a среднее duration of the current эпизод of 4.9 ± 3.9 месяцев (медиана 3 месяцев, разброс от 0-22 месяцев). Средний суммарный балл HAM-D17 составил 28.6±2.6 (разброс от 24 до 39). Средний балл CGI-S равен 5.0±0.6 (разброс от 4 до 6), что соответствует понятию «значительно болен». Средний суммарный балл HAM-A составил 26.1±7.0, средний балл психической тревоги равен 15.7±3.5, средний балл соматической тревоги равен 10.3±4.4. До начала исследования психофармакотерапию получали 239 (46.4%) пациентов, преимущественно СИОЗС (25.2%) и производные бензодиазепина (22.9%). Клинически значимых различий в стартовых показателях между терапевтическими группами в выборке рандомизации не установлено. Стартовые показатели в выборках FAS и выборке рандомизации были одинаковыми (таблица 1).
Таблица 1. Основные демографические данные и характеристики БДР на момент отбора или включения в выборку рандомизации.




Агомелатин

Флуоксетин

Все




(n = 252)

(n=263)

(n = 515)

Демографические характеристики










Возраст (лет)

41.8 ±11.2

42.7 ±11.9

42.3 ±11.6

Женский пол, n (%)

194 (77.0)

206 (78.3)

400 (77.7)

Характеристики депрессии










Диагноз БДР, единичный эпизод по DSM-IV-TR, n (%)

89 (35.3)

99 (37.6)

188 (36.5)

Умеренный, n (%)

1 (0.4)

7 (2.7)

8 (1.6)

Тяжелый без психотических симптомов, n (%)

88 (34.9)

92 (35.0)

180 (35.0)

Диагноз БДР, рекуррентный эпизод по DSM-IV-TR, n (%)

163 (64.7)

164 (62.4)

327 (63.5)

Умеренный, n (%)

13 (5.2)

10 (3.8)

23 (4.5)

Тяжелый без психотических симптомов, n (%)

150 (59.5)

154 (58.6)

304 (59.0)

Число депрессивных эпизодов

2.5±2.1

2.4±2.2

2.5±2.1

Длительность заболевания (лет)

8.2 ±9.6

7.0±8.8

7.6 ±9.2

Длительность текущего эпизода (месяцев)

5.0±3.9

4.8 ±3.8

4.9 ±3.9

HAM-D17 суммарный балл

28.5±2.7

28.7 ±2.5

28.6 ±2.6

CGI-S

5.0±0.6

5.0±0.6

5.0±0.6

HAM-A

25.9 ±7.0

26.3 ±7.0

26.1 ± 7.0

Предыдущая психофармакотерапия, n (%)

119 (47.2)

120 (45 6)

239 (46.4)

СИОЗС, n (%)

63 (25.0)

67 (25.5)

130 (25.2)

Производные бензодиазепина, n (%)

63 (25.0)

55 (20.9)

118 (22.9)

Антипсихотики, n (%)

4 (1.6)

6 (2.3)

10 (1.9)

Литий, n (%)

1 (0.4)

2 (0.8)

3 (0.6)

Карбамазепин, n (%)



1 (0.4)

1 (0.2)

Вальпроевая кислота, n (%)

1 (0.4)



1 (0.2)

Данные представлены как среднее±SD или n (%).

CGI-S, Шкала общего клинического впечатления - тяжесть; DSM-IV, Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам; HAMA-A, тревога; HAM-D, Шкала депрессии Гамильтона; БДР, большое депрессивное расстройство; СИОЗС, селективный ингибитор обратного захвата серотонина.


В сумме доза повышалась у 123 пациентов: 70 из 241 (29.0%) в группе агомелатина и 53 из 230 (23.0%) в группе флуоксетина. За 8-недельный период исследования преждевременно выбыли 30 пациентов в группе агомелатина (11.9%) в сравнении с 49 в группе флуоксетина (18.6%). Частота преждевременного исключения из-за нежелательных явлений и недостаточной эффективности была меньше при терапии агомелатином, чем флуоксетином, но различия не достигали уровня статистически достоверных (нежелательные явления, 4.0 против 6.5%, соответственно, P = 0.204; недостаточная эффективность, 2.8 против 4.9%, соответственно, P = 0.204).

Средняя длительность терапии в выборке рандомизации составила 53.4 ± 13.3 дней (медиана 57.0 дней), без значимых различий между терапевтическими группами. Общая комплаентность составила 94.5 ± 15.9% и была одинаковой в обеих группах.

  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница