«Особенности метаболизма арахидоновой кислоты и роль жиров в диетотерапии неалкогольного стеатогепатита»




Скачать 290.48 Kb.
Дата10.06.2016
Размер290.48 Kb.
На правах рукописи

Селезнёва Ксения Сергеевна



«Особенности метаболизма арахидоновой кислоты и роль жиров в диетотерапии неалкогольного стеатогепатита»
Специальность 14.01.04 – Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Москва-2015

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт питания»



Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Исаков Василий Андреевич



Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Эллер Константин Исаакович



Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением гастроэнтерологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации КБ УД Президента РФ:

Иваников Игорь Олегович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий гепатологическим отделом Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Московский клинический научный центр» Департамента здравоохранения г. Москвы: Бакунин Игорь Геннадьевич



Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 2015г в ч. На заседании Диссертационного совета

В ФГБНУ «НИИ питания» по адресу: 109240, г.Москва, Устьинский проезд, д.2/14

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «НИИ питания»

Автореферат разослан 2015г

Учёный секретарь

Диссертационного совета,

доктор биологических наук Шилина Н.М.




ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – актуальная проблема современной гепатологии в связи с высокой распространённостью, трудностями диагностики, лечения и возможностью прогрессирования процесса [Day C., 2010]. НАЖБП представлена двумя клиническими формами: жировым гепатозом и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Жировой гепатоз имеет благоприятное течение, тогда как неалкогольный стеатогепатит характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом, который может прогрессировать и приводить к циррозу печени, печёночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме [Dietrich P., 2014]. НАСГ ассоциирован с ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией [Chittur S., 2002]. Ряд исследователей в настоящее время рассматривает его как печёночную манифестацию метаболического синдром [Bedogni G., 2005]. В настоящее время одними из важных показателей жирового обмена в печени являются метаболиты жирных кислот которые, как полагают, связаны с патогенезом НАЖБП.

Исследования метаболитов жирных кислот у больных с различными формами НАЖБП продемонстрировали противоречивый результат. При этом наиболее интересным в плане поиска маркёров нарушения жирового обмена при НАЖБП, являются метаболиты арахидоновой кислоты (НЕТЕ). Учитывая, что стеатоз сам по себе является универсальной приспособительной реакцией гепатоцитов на самые разные воздействия, было бы целесообразным изучить метаболиты арахидоновой кислоты также и при стеатогепатите другого генеза (алкогольный, токсический). Хроническая алкогольная интоксикация также является одной из причин ЖБП, причём скорость формирования и выраженность жировой инфильтрации возрастает пропорционально количеству и регулярности употребления алкоголя. В случае с алкогольным стеатогепатитом, гепатоциты повреждаются в результате токсического действия метаболитов алкоголя, в частности, ацетальдегида. Однако и у злоупотребляющих алкоголем развитие ЖБП в значительной степени обусловлено ожирением и пищевым дисбалансом [Вовк Е.И.,2009].

Таким образом, более детальное изучение метаболизма жирных кислот и, в частности, метаболитов арахидоновой кислоты, является весьма актуальным для диагностики понимания патогенеза и, возможно, диагностики ЖБП.

В лечении НАСГ первостепенными и патогенетически обоснованными являются мероприятия, направленные на модификацию образа жизни [Huang MA, 2005]. Диетотерапия наряду с дозированной физической нагрузкой полагаются наиболее эффективным способом терапии заболевания. Однако, до сих пор, не разработаны оптимальные рационы питания для такой диетотерапии, не установлена оптимальная суточная калорийность, а также оптимальный макронутриентный состав, в связи с чем, необходима разработка наиболее эффективных рационов лечебного питания для пациентов с НАСГ.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБНУ «НИИ питания» в рамках темы №138 «Разработка инновационных технологий персонализированной диетотерапии для больных с хроническими заболеваниями печени различной этиологии».



Цель исследования

Оценить клинико-патогенетическое значение особенностей метаболизма арахидоновой кислоты у пациентов со стеатозом печени различного генеза (СП, НАСГ, АСГ) и изучить эффективность диетических рационов с различной калорийностью и квотой потребления жиров у пациентов с НАСГ.



Задачи исследования

  • Изучить особенности пищевого статуса у пациентов с жировой болезнью печени (СП, НАСГ, АСГ)

  • Изучить содержание метаболитов арахидоновой кислоты (концентрацию 5-НЕТЕ, 8+12-НЕТЕ, 11–НЕТЕ, 15-НЕТЕ в сыворотке крови) у больных с жировой болезнью печени (СП, НАСГ, АСГ).

  • Оценить эффективность персонифицированного низкокалорийного рациона питания у пациентов с НАСГ относительно динамики синдрома цитолиза, выраженности инсулинорезистентности и состава тела.

  • Оценить эффективность модифицированного варианта стандартного изокалорийного рациона питания у пациентов с НАСГ относительно динамики синдрома цитолиза, выраженности инсулинорезистентности и состава тела.



Научная новизна

  • Впервые проведён сравнительный анализ содержания метаболитов арахидоновой кислоты (5-НЕТЕ, 8+12-НЕТЕ, 11–НЕТЕ, 15-НЕТЕ в сыворотке крови) у больных с жировой болезнью печени, различной этиологии: стеатоз печени, неалкогольный и алкогольный стеатогепатит.

  • Впервые проведена научно-обоснованная оценка и сравнение различных вариантов диетотерапии при лечении неалкогольного стеатогепатита, на основании комплексного изучения пищевого и метаболического статуса пациентов с НАСГ.

Практическая значимость

  • Впервые разработан алгоритм обследования и система оказания высокотехнологичной диетологической помощи при жировой болезни печени.

  • Разработаны методические рекомендации по диетотерапии с использованием персонифицированного изокалорийного рациона питания, у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

  • Установлены биомаркёры дифференциальной диагностики заболеваний печени, сопровождающихся стеатозом.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИ питания».



Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на XIV Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов с международным участием (Москва, 2012), Международном конгрессе по изучению печени (Лондон, 2014).



Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.



Личный вклад соискателя

Все изложенные в диссертации результаты получены автором самостоятельно. Постановка задач, интерпретация полученных результатов осуществлялись совместно с научным руководителем и другими соавторами публикаций.



Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 25 отечественных и 83 зарубежных источника. Объём работы составляет 121 страниц машинописного текста, содержит 43 таблицы и 9 рисунков.



СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пациенты и методы исследования

Работа проводилась на базе клиники ФГБНУ «НИИ питания» (директор – акад. РАН, проф. Тутельян В.А.): в отделении гастроэнтерологии и гепатологии (заведующий – д.м.н, профессор В.А. Исаков). Лабораторные исследования выполнены в лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии (зав. лабораторией – д.м.н., профессор Сенцова Т.Б.), лаборатории протеомного и метаболомного анализа (зав.лабораторией – д.х.н., профессор Эллер К.И.).



Материалом диссертации явились данные, полученные в результате клинических, лабораторных, инструментальных исследований у пациентов с жировой болезнью печени (ЖБП). Перед включением в исследование все пациенты подписали информированное согласие. В исследование включено 284 пациента с ожирением и ЖБП. Критериями включения пациентов в исследование являлись: наличие ожирения (ИМТ≥30 кг/м2); признаки жирового гепатоза по результатам ультразвукового исследования печени. Критериями исключения пациентов из исследования являлись: вирусные, аутоиммунные заболевания печени, болезни накопления, прием гепатотоксических препаратов; пациенты с сахарным диабетом 1 типа и с инсулинопотребным сахарным диабетом 2 типа. Диагноз СП устанавливался на основании признаков жирового гепатоза при УЗИ печени, уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови в пределах нормы, отсутствия критериев исключения. Диагноз НАСГ устанавливался на основании: хронического увеличения активности АЛТ в сыворотке крови в течение минимум 6 месяцев, признаков жирового гепатоза при УЗИ печени, отсутствия критериев исключения. Диагноз АСГ устанавливался на основании: хронического увеличения активности АЛТ в сыворотке крови в течение минимум 6 месяцев, признаков жирового гепатоза при УЗИ печени, подтверждения факта злоупотребления алкоголем, с использованием специализированных вопросников, отсутствия критериев исключения. Учитывая, что в исследование изначально были включены только пациенты с ожирением, то в нашей работе, у пациентов с АСГ, смешанный генез заболевания – метаболический и алкогольный.

Исследование антропометрических показателей, пищевого и нутриметаболомного статуса, алкогольного анамнеза пациентов с ЖБП проведено в отделении гастроэнтерологии и гепатологии (зав.-д.м.н., проф. Исаков В.А.) с использованием методики «Нутритест ИП-3», разработанной в ФГБНУ «НИИ питания» РАН.

Измерение антропометрических показателей (масса тела, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, ИМТ) проводили по стандартной методике.

Оценку состава тела (количество жировой массы, тощей массы, массы скелетной мускулатуры, общей жидкости) пациентов проводили методом биоимпедансометрии с использованием программного обеспечения «Looking'Body» при помощи мультичастотного анализатора «InBody 520» (Biospace, Южная Корея).

Для оценки фактического питания методом частотного анализа использовали компьютерную программу «Анализ состояния питания человека» НИИ питания РАМН, 2003-2005 гг.

Исследование уровня энерготрат покоя проводили методом непрямой калориметрии с помощью мобильного метаболографа «QuarkRMR» (Cosmed, Италия) с авторским программным обеспечением «CosmedRMR»

Изучение алкогольного анамнеза проводили комплексно: подробный сбор анамнеза, беседы с родственниками, использование опросников на выявление факта злоупотребления алкоголем: AUDIT (The Alcohol Use Disorders Identification Test): и CAGE (Сut-Аnnoyed-Guilty-Eye).

Ультразвуковое исследование печени проводилось в отделении ультразвуковой диагностики (зав. отделением – к.м.н. Чуракова А.В.) Клиники «НИИ питания» РАМН с использованием УЗИ-сканера ALOKAProsound 3500 SX (Япония) с датчиком AlokaSSD-3500.

Исследование лабораторных показателей крови проводили в лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии (зав.-проф. Сенцова Т.Б.). Для оценки функционального состояния печени, липидного, углеводного и белкового обмена у пациентов определяли следующие показатели в сыворотке крови: АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубина общего и прямого, ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, уровень гликемии натощак, инсулина и с-пептида, общего белка, мочевой кислоты (с помощью биохимического анализатора «Konelab30i», с использованием стандартных наборов («DRGElisa», Германия). Индекс инсулинорезистентности (ИИР) определяли расчетным методом по стандартной формуле. Показатели общего анализа крови оценивали с помощью анализатора «Becman Coulter LH 750 Analyzer» («Becman Coulter», США).

Определение уровня изомеров гидроксиарахидоновой кислоты проводили в лаборатории протеомного и метаболомного анализа (зав.-д.х.н, проф. Эллер К.И.), (рис.1) Идентификацию и количественный анализ изомерных гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) осуществляли с помощью метода ВЭЖХ-МС. В работе использовали систему ВЭЖХ «Agilent 1100» («AgilentTechnologis», США)

Рис.1. Порядок выхода HETE кислот. Пик с маркировкой «*» обозначает эпоксиэйкозатриеновую кислоту.



Характеристика используемых диетических рационов у пациентов с НАСГ

Стандартный рацион для диетотерапии НАСГ до сих пор не разработан. В настоящее время чаще используется низкокалорийный рацион питания с уменьшением калорийности за счет уменьшения квоты жиров и углеводов.

Эффективность назначенных диетических рационов исследовалась нами при выделении двух групп пациентов с НАСГ – одна группа пациентов (n=58) получала персонифицированный низкокалорийный рацион питания - пНКР: 1600-1700 ккал/сутки: белки – 94-96 г/сут; жиры – 70-75 г/сут; углеводы – 150-160 г/сут); вторая группа (n=116) получала персонифицированный изокалорийный рацион питания - пИКР: 2500-2700 ккал/сут: белки – 95-97 г/сут; жиры – 83-88 г/сут; углеводы – 358-380 г/сут. Редукция калорийности рациона питания у пациентов с НАСГ, получавших пНКР, осуществлялась путем уменьшения количества общего жира и углеводов в рационе, в то время как у пациентов с НАСГ, получавших пИКР, количество жиров и углеводов соответствовало физиологическим нормам потребления (согласно документу «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, 2008г). Среднее количество белка в рационах питания больных было сопоставимо. Подробное описание рационов питания приведено в тексте диссертационной работы. Пациенты исследуемых групп не различались по среднему значению энерготрат в течение суток. Продолжительность клинического наблюдения составила 1,5 месяца.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью математических пакетов «CТАТИСТИКА» и SPSS. Проверка выборок на соответствие закону нормального распределения проводилась одновыборочным критерием Колмогорова-Смирнова. При сравнении нескольких выборок с нормальным распределением использовался дисперсионный анализ c апостериорными критериями Тьюки и Фишера. 
При попарном сравнении групп, имеющих нормальное распределение, применялся критерий Стьюдента с учетом равенства дисперсий. Для попарного межгруппового сравнения двух выборок, имеющих распределение отличное от нормального, применялся критерий Манн-Уитни, более двух выборок – критерий Краскела-Уолиса. Оценивался двусторонний уровень значимости. Значения p<0,05 считались статистически значимыми. При анализе различий качественных признаков использовались критерий χ2, точный критерий Фишера и V-критерий Крамера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная характеристика показателей состава тела у больных со СП, НАСГ и АСГ

Анализ проведенных нами исследований позволяет заключить, что нарушения антропометрических показателей и показателей состава тела проявлялись в увеличении массы тела, ИМТ, жировой массы тела в среднем, во всех исследуемых группах. Среднее значение жировой массы у пациентов с АСГ было ниже, чем у пациентов со СП и НАСГ – 39,4±16,8: 47,2±14,7:41,9±14,1 кг, соответственно. Среднее значение общей воды в группе АСГ было достоверно выше, чем у пациентов со СП и НАСГ – 50,3±6,8:41,5±8:42,6±7,6 л, соответственно. Среднее значение мышечной и тощей массы в среднем по группе у пациентов с АСГ были также достоверно выше, чем у пациентов с СП и НАСГ (рис.2)

Рис. 2. Характеристика состава тела у больных со СП, НАСГ и АСГ.
Сравнительная характеристика уровня энерготрат покоя и скорости окисления основных макронутриентов у больных со СП, НАСГ и АСГ

При оценке энерготрат покоя и скорости окисления основных макронутриентов, нами выявлено, что у пациентов с ЖБП, во всех исследуемых группах, скорость окисления белка находилась в пределах нормальных значений, скорость окисления жира была повышена, причем в группе АСГ, скорость окисления жира больше отклонялась от нормальных значений, чем в группе СП и НАСГ (50,9±13,7:44,2±20,5:47,9±18,4 %); скорость окисления углеводов во всех группах была снижена, у пациентов с АСГ более выражено, чем у пациентов с СП и НАСГ (28,9±14,5:39,4±19,8:34,2±18,3 %) (рис.4). Уровень энерготрат покоя у пациентов с АСГ в среднем по группе был выше, чем у пациентов со СП и АСГ – 2006,1±358,3:1804±400,8:1833,7±300,2 ккал/сут (рис.3)

Рис.3.Сравнительная характеристика уровня основного обмена у больных со СП, НАСГ и АСГ.


Норма

Норма

Норма

Рис.4. Сравнительная характеристика скорости обмена (окисления) основных макронутриентов у больных со СП, НАСГ и АСГ.



Оценка фактического питания пациентов со СП, НАСГ и АСГ

Уровень общего жира, насыщенных жирных кислот, общих углеводов - был также достоверно выше в группе с АСГ, по сравнению с группами со СП и НАСГ. Уровень ПНЖК, пищевых волокон у пациентов с АСГ был достоверно выше, чем у пациентов со СП и НАСГ, но также был ниже нормы. Эти различия в фактическом питании, возможно, объясняют установленные нами различия в обмене веществ по группам, а также, в целом, более тяжёлое течение стеатогепатита и быструю его ремиссию в случае отказа от алкоголя.



Сравнительная характеристика показателей, характеризующих состояние печени во всех исследуемых группах

При оценке уровня АЛТ, в среднем по трём исследуемым группам, было выявлено, что в группе с НАСГ наблюдалось достоверно более выраженное отклонение от нормы (в 2 раза), в сравнении с группой с АСГ, где уровень АЛТ в среднем по группе отклонялся от нормы не столь значительно. Уровень АСТ и ГГТ в среднем по группе с НАСГ был достоверно больше нормы, чем в группе с АСГ. Уровни АЛТ, АСТ, ГГТ в среднем по группе со СП находился в пределах нормальных значений. Средний уровень ЩФ не отклонялся от нормы во всех трёх группах (рис.5)

Рис. 5. Сравнительная характеристика уровня печёночных ферментов у пациентов со статозом печени, неалкогольным и алкогольным стеатогепатитом.

Таким образом, больные с НАСГ демонстрируют наиболее выраженное поражение печени, если судить по показателям печёночных ферментов. Для этих пациентов характерен наиболее высокий средний уровень АЛТ, а также ГГТ. При этом средний уровень АЛТ у них достоверно отличался от такого при СП и АСГ. Всё это свидетельствует о том, что именно нарушение обмена жиров в печени, которое характерно для больных НАСГ, приводит к наибольшему уровню цитолиза в исследуемых группах больных.



Сравнительный анализ метаболитов арахидоновой кислоты, при стеатозе печени и различных формах стеатогепатита

Одним из основных путей метаболизма АК в печени является ее гидроксилирование, при этом гидроксильная группа может находиться в различных положениях в молекулах изомеров НЕТЕ, в зависимости от этого меняется цитотоксичность этих метаболитов для гепатоцитов. Целью нашего исследования в данном случае было определить имеются ли различия в содержании в крови различных изомеров гидроксиэйкозотетраеновой кислоты при различных формах ЖБП, а также у мужчин и женщин.



Сравнительная характеристика уровня метаболитов арахидоновой кислоты у больных со СП и НАСГ, в зависимости от пола

Достоверных различий содержания метаболитов арахидоновой кислоты в зависимости от поражения печени и пола не было (рис. 6 и 7).


Рис. 6. Сравнительный анализ содержания метаболитов арахидоновой кислоты у мужчин со СП и НАСГ.

Рис. 7. Сравнительный анализ содержания метаболитов арахидоновой кислоты у женщин со СП и НАСГ.



Сравнительный анализ содержания метаболитов арахидоновой кислоты в крови больных, при стеатозе печени и различных формах стеатогепатита

В целом, анализ метаболитов арахидоновой кислоты при стеатозе печени различного генеза и выраженности воспаления показал, что наименьшее содержание таких метаболитов, как 15-НЕТЕ и 11-НЕТЕ было обнаружено у больных со СП, у больных с АСГ – это значение было выше, и, наконец, наибольшие значения были выявлены у больных с НАСГ. Очевидно, что причина этих различий скрыта в степени нарушения метаболизма ЖК в гепатоците. Известно, что существует тесная связь между индексом инсулинорезистентности НОМА и изменением пути метаболизма арахидоновой кислоты. Так, в частности, при отсутствии нарушения толерантности к глюкозе, основным путём метаболизма арахидоновой кислоты, является образование менее токсичных метаболитов, таких, как, например, 5-НЕТЕ, именно поэтому, наибольшее содержание данного метаболита было обнаружено в группе со СП. Чем выше инсулинорезистентность, приводящая к усиленному периферическому липолизу и, соответственно, увеличение пула ЖК, тем интенсивнее используются альтернативные пути их метаболизма в гепатоците. То есть помимо β-окисления, наибольшую роль в метаболизме, начинает играть ω-окисление и неэнзиматические пути окисления ЖК, что приводит к усилению продукции 15-НЕТЕ и 11-НЕТЕ. Таким образом, нами было показано, что прогрессирование СП в НАСГ характеризуется двумя важными показателями – увеличением инсулинорезистентности и повышенной продукцией 15-НЕТЕ и 11-НЕТЕ.



Сравнительный анализ содержания метаболитов арахидоновой кислоты в крови у больных с НАСГ и АСГ

В связи с тем, что ни гистологически, ни по активности трансаминаз, стеатогепатит алкогольной и неалкогольной этиологии не различались, а сбор анамнеза, связанного с употреблением пациентами алкоголя нередко, по понятным причинам, затруднён, нами была предпринята попытка обнаружить биомаркёры, позволяющие дифференцировать эти заболевания. Теоретическая основа для этого имеется, поскольку последовательность биохимических событий, приводящих к накоплению нейтрального жира в гепатоцитах у данных пациентов различна.

При изучении содержания в крови пациентов метаболитов арахидоновой кислоты оказалось, что содержание 15-НЕТЕ и 11-НЕТЕ достоверно в 2 раза выше у пациентов с НАСГ. При этом содержание 8+12-НЕТЕ и ЕЕТ достоверно между собой не различались. Также не достоверными были различия в содержании 5-НЕТЕ между группами (табл.1)


Таблица 1

Содержание метаболитов жирных кислот (мкг/мл) в крови пациентов с НАСГ и АСГ (М± σ).

Показатель

НАСГ=39

АСГ=30

p

15-НЕТЕ

21,6±20,2

11,9±13,7

0,02

11-НЕТЕ

20,8±21,3

11,2±12,9

0,03

8+12-НЕТЕ

100,5±102,9

85±176,3

NS

5-НЕТЕ

23,8±24,4

16,4±21,4

NS

ЕЕТ

24,3±23,4

33,3±54,4

NS

Таким образом, нами впервые были выявлены различия в метаболизме арахидоновой кислоты у больных с НАСГ и АСГ. Следовательно, можно сказать, что нами впервые установлены важные и, скорее всего, патогенетические различия между НАСГ и АСГ. В пользу этого говорит тот факт, что, хотя накопление жира в гепатоцитах наблюдается при обоих заболеваниях, имеет место разный механизм патологического процесса. В случае с НАСГ накопление жира связано с тем, что основной путь окисления арахидоновой кислоты (β-окисление в митохондриях) нарушается в результате нарушения метаболизма углеводов и жиров, обусловленных инсулинорезистентностью.



Сравнительный анализ эффективности диетотерапии неалкогольного стеатогепатита у больных с ожирением с использованием низкокалорийного или изокалорийного рационов

Оптимальный состав диетического рациона для лечения больных стеатогепатитом не определён. С одной стороны, известно, что диета, приводящая к снижению массы жировой ткани на 5-10%, сопровождается уменьшением активности АЛТ, с другой стороны, в настоящее время все больше внимания уделяют не столько снижению калорийности рациона, сколько изменению его состава, полагая, что манипуляция соотношением макронутриентов в рационе, может дать больший эффект при лучшей приверженности и переносимости рациона питания пациентами.

В связи с этим нами было предпринято сравнительное исследование эффективности рационов с различной калорийностью 174 пациентов с НАСГ (86 женщин и 88 мужчин) (табл.2)

Таблица 2

Сравнительная характеристика групп пациентов, включенных в исследование.

Показатели

Больные НАСГ

p

пНКР (n=58)

пИКР (n=116)

Возраст (M ± m), лет

40,55±1,83

41,68±1,99

>0,05

Масса тела,кг

103,7±1,52

104,5±1,44

>0,05

ИМТ,кг/м²

36,2±0,15

37,49±0,18

>0,05

Соотношение ОТ/ОБ

0,96±0,02

0,97±0,01

>0,05

Уровень энерготратпокоя,ккал/сут

1840±1,2

1859±1,5

>0,05

Жировая масса, кг

46,16±0,42

48,23±0,83

<0,05

Через 1,5 месяца диетотерапии уровни АЛТ и АСТ достоверно снизились у 86% пациентов в группе, получавшей пИКР, напротив, у пациентов группы, получавшей НКД, снижения уровней АЛТ и АСТ не произошло у большинства пациентов. При этом, уровень АЛТ, наоборот, повысился у 72% пациентов в группе НКД через 1,5 месяца лечения. Анализ показателей липидного профиля показал достоверное снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП в обеих группах (табл.3).



Таблица 3

Анализ биохимических показателей крови в динамике




пНКР (n=58)

p

пИКР (n=116)

p




начало


через 1,5 месяца




начало


Через 1,5 месяца




АЛТ, Ед/л

77,2±31,8

81,2±50,6

0,75

98,8±45,7

77,5±41,7

0,001

АСТ, Ед/л

52,7±23,6

52,8±34,7

0,98

49,6±41,5

38,6±27,3

0,001

ХС, ммоль/л

5,39±1,02

4,2±1,1

0,001

5,64±1,02

5,23±0,88

0,001

ТГ,

ммоль/л


1,73±0,67

1,33±0,4

0,004

2,27±1,29

1,69±0,81

0,001

ЛПНП,

ммоль/л


3,44±0,84

2,76±0,91

0,001

3,40±1,01

3,31±0,86

0,31

ЛПВП, ммоль/л

1,24±0,35

0,94±0,15

0,001

1,21±0,27

1,14±0,26

0,02

Анализ состава тела пациентов до и после лечения показал достоверно большую утрату тощей массы в группе пНКР, по сравнению с группой пИКР, с чем, скорее всего, связано увеличение уровня АЛТ на фоне лечения; жировая масса достоверно уменьшилась больше в группе пИКР (табл.4)



Таблица 4

Динамика показателей состава тела в исследуемых группах (: в начале и через 1,5 месяца терапии).

Показатели

Больные НАСГ

p

пНКР (n=58)

пИКР (n=116)

Снижение массы тела, ∆ кг

-9,3±1,8

-6,2±1,7

<0,05

Уменьшение жировой массы, ∆ кг

-2,7±0,8

-4,8±0,7

<0,05

Уменьшение тощей массы, ∆ кг

-6,6±0,4

-1,4±0,6

<0,05

Нам удалось продемонстрировать влияние рациона на изменение состава тела у больных НАСГ. При использовании нами низкокалорийного рациона действительно снижение массы тела практически достигло 9% за 1,5 месяца диетотерапии. При этом, при использовании изокалорийного рациона, снижение массы тела достигло примерно 6%. Интересным оказалось то, что среднее уменьшение жировой массы было почти в два раза больше в группе, получавшей пИКР, при этом большая утрата массы тела у больных группы пНКР, произошла за счет уменьшения тощей массы. Объяснений этому факту может быть несколько. Первое объяснение связано с мобилизацией тканей в процессе снижения калорийности рациона. В первую очередь, мобилизации подвергаются запасы гликогена в печени, а также белок скелетных мышц. Именно в связи с этим, уменьшение тощей массы в группе пНКР, больше, чем в четыре раза превосходило утрату тощей массы в группе пИКР. Второе объяснение полученных данных связано с различием состава рациона у этих двух групп больных. По содержанию белка в рационе эти группы не различались, однако, потребность в энергии у больных группы пНКР, превосходила общую калорийность назначенного им рациона питания. В среднем в домашних условиях больные обеих групп потребляли 2622±699 ккал/сут, при этом в группе пНКР среднее снижение калорийности от привычного для них рациона составила около 1000 ккал/сутки, в то время, как в группе пИКР, калорийность домашнего и назначенного персонифицированного рациона была сопоставима. Таким образом, даже потребляемого количества белка и других макронутриентов в рационе больных группы пНКР не хватало, чтобы предотвратить утрату мышечной массы. В тоже время в группе пИКР, изокалорийный рацион оказался ближе к физиологически требуемым для этих больных, о чем свидетельствует данные уровня энерготрат покоя, которые в обеих группах составили 1840-1860 ккал/сут. Таким образом, у части больных группы пНКР, суточный калораж их рациона был даже теоретически ниже их энерготрат покоя. Из полученных нами данных следует вывод, что у больных НАСГ при планировании диетических рационов, их калораж не должен быть ниже уровня энерготрат покоя, а в идеале, на 25-30% выше его, только в этом случае удается достичь оптимальных изменений в составе тела – минимальной утраты тощей массы и наибольшей утраты жировой массы.

В результате применения двух различных диетических рационов у больных НАСГ, нами было показано, что использование изокалорийного рациона приводило к снижению показателей АЛТ у большинства пациентов и достоверному снижению их среднего значения за 1,5 месяца. В группе пНКР среднее значение АЛТ и АСТ достоверно не только не снизились, но у 72% больных было отмечено повышение, пусть и незначительное, абсолютных показателей АЛТ. Таким образом, можно констатировать, что применение пНКР не помогло достигнуть у большинства пациентов основного критерия эффективности диетотерапии НАСГ – нормализации АЛТ и АСТ за 1,5 месяца диетотерапии. Причина этого может крыться с одной стороны в резкой мобилизации липидов из гепатоцитов с образованием высокотоксичных метаболитов жирных кислот, с усилением так называемой липотоксичности, а также в связи с увеличением активности АЛТ за счет утилизации мышечной ткани и разрушения миоцитов.

Индекс приверженности пациентов к назначенному лечению (рациону питания) был гораздо выше в группе пИКР, в отличие от группы пНКР: 85% пациентов из группы пНКР при повторном проведении оценки фактического питания показали те же результаты, что и в начале терапии, в группе пНКР лишь 54% пациентов оставались привержены назначенному рациону. Пациенты, получавшие пНКР, гораздо чаще возвращались к привычному для них избыточному потреблению жира, в основном за счёт потребления НЖК и общего холестерина, а также к привычной для них квоте углеводов. Пациенты же, получавшие пИКР, как правило, удерживали предписанную им квоту общего жира, холестерина, углеводов (табл.5)



Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей фактического питания в начале и через 1,5 месяца лечения.

Показатели

пНКР в начале лечения

пНКР через 1,5 месяца лечения

p

пИКР в начале лечения

пИКР через 1,5 месяца лечения

p

Ккал/сут

1723±312

2610±256

<0,05

2592±465

2487±325

NS

Белок, г

94±4,3

101±12,7

<0,05

96±3,2

95±4,1

NS

Общий жир, г

73±5,8

96±8,9

<0,05

85±5,2

87±4,3

NS

НЖК, г

28±6,7

45±5,1

<0,05

46±4,7

43±8,1

NS

ПНЖК, г

29±4,2

20±4,6

<0,05

30,3±4,7

33,1±6,2

NS

ПНЖК-6, г

24±4,9

18±2,8

<0,05

27±6,2

25±4,3

NS

ПНЖК-3, г

4±2,2

2,1±2,6

<0,05

5,4±2,1

7,2±1,8

NS

Общий холестерин, г

285±13,7

340±19,6

<0,05

368±15,6

354±17,9

NS

Общие углеводы, г

155±36,6

335±47

<0,05

372±42,2

358±56,1

NS

Пищевые волокна, г

8±2,2

4,2±1,8

<0,05

10,2±3,1

11,3±4,8

NS

Таким образом, нам удалось продемонстрировать, что применение изокалорийного рациона у больных НАСГ приводит к нормализации АЛТ у большинства больных, не приводит к значимой утрате тощей массы и приводит к достоверно большей утрате жировой массы, по сравнению с низкокалорийным рационом.



Выводы

1.Пищевой статус пациентов с стеатозом печени, неалкогольным и алкогольным стеатогепатитом, характеризуется повышенной калорийностью рациона питания в среднем на 133-205% в сутки, с повышенным содержанием общего жира на 189-284% в сутки, общего белка на 146-206% в сутки, соли на 300-461% в сутки и пониженным содержанием пищевых волокон на 23-55% в сутки, омега-3 ПНЖК на 60-95% в сутки, по сравнению с нормой.

2.При алкогольном стеатогепатите уровень энерготрат покоя и скорость окисления жиров достоверно выше по сравнению со стеатозом печени и неалкогольным стеатогепатитом (2006,1±358,3 против 1804±400,8 и 1833,7±300,2 ккал/сут, р<0,05), при этом скорость окисления углеводов во всех группах была снижена, а скорость окисления белка находилась в пределах нормальных значений.

3.Содержание в крови метаболитов арахидоновой кислоты 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-НЕТЕ) и 11-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (11-НЕТЕ) было достоверно выше у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом по сравнению с пациентами с алкогольным стеатогепатитом (21,6±20,2 против 11,9±13,7 и 20,8±21,3 против 11,2±12,9, p=0,034). При этом достоверных различий в уровне других метаболитов (5-НЕТЕ, 8+12-НЕТЕ, ЕЕТ) между группами со стеатозом печени и неалкогольным стеатогепатитом – не выявлялось. Выявленные закономерности не зависели от пола пациентов.

4.Установлено, что использование персонифицированного изокалорийного рациона сопровождалось достоверно большим снижением жировой массы тела (∆-4,8±0,7 против -2,7±0,8 кг, p<0,05), среднего уровня АЛТ (∆-21,3±4 против ∆+4±18,8, р<0,05) и достоверно меньшим снижением тощей массы (∆-1,4±0,6 против ∆-6,6±0,4, p<0,05), чем у пациентов, получавших персонифицированный низкокалорийный рацион питания, снижение массы тела у которых было выше (∆-9,3±1,8 против ∆-6,2±1,7 p<0,05).

5.Индекс приверженности к диетотерапии был достоверно выше у пациентов, получавших персонифицированный изокалорийный рацион, по сравнению с пациентами, получавшими персонифицированный низкокалорийный рацион (85% против 54%, р<0,05).



Практические рекомендации

1.Определение уровня метаболитов арахидоновой кислоты может использоваться, как дополнительный биомаркёр для дифференциальной диагностики заболеваний печени, сопровождающихся стеатозом.

2.Оптимизация диетотерапии у больных с ожирением и ЖБП должна осуществляться индивидуально, на основе данных нутриметаболомных исследований (определение антропометрических, лабораторных показателей, состава тела, уровня энерготрат покоя, оценки фактического питания пациента) по системе Нутритест-ИП.

3. Энергетическая ценность рационов питания при НАСГ не должна быть ниже уровня энерготрат покоя, рацион должен быть изокалорийным. В этом случае удаётся достичь наибольшей утраты жировой массы, снижения АЛТ и наименьшей утраты тощей массы, с оптимальной приверженностью пациентов к диетотерапии.



Список работ, опубликованных по теме диссертации

Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России:

1. Селезнёва К.С.,Топильская Н.В., Нефедова Е.А., Исаков В.А. Диетотерапия неалкогольной жировой болезни печени с включением низкожирового продукта // Российский медицинский журнал – 2012. - №35,с.1702-1704

2. Селезнёва К.С., Исаков В.А., Эллер К.И., Горяинов С.В., Кириллова О.О., Сенцова Т.Б. Изомерический анализ метаболитов арахидоновой кислоты при неалкогольном стеатогепатите и алкогольном поражении печени у больных ожирением // Вопросы питания – 2014. - №5 (Т.83), с.12-19

3. Селезнёва К.С., Исаков В.А., Кириллова О.О., Сенцова Т.Б Анализ эффективности диетотерапии неалкогольного стеатогепатита у больных ожирением с использованием низкокалорийного или изокалорийного рационов // Вопросы питания – 2014. - №5 (Т.83), с.72-78



Материалы научных конференций

1. Селезнёва К.С., Топильская Н. В., Нефедова Е. А., Исаков В. А., Каганов Б. С. Эффективность применения персонифицированных рационов при неалкогольной жировой болезни печени // Материалы XIV Всероссийского Конгресса диетологов и Нутрициологов с международным участием, М, 2012. - с. 84

2. Селезнёва К.С., Топильская Н. В., Нефедова Е. А., Исаков В.А., Каганов Б. С Питание у больных неалкогольной жировой болезнью печени в домашних условиях // Материалы XIV Всероссийского Конгресса диетологов и Нутрициологов с международным участием, М., 2012. - с. 84

3. Ksenia Selezneva, Vasily Isakov, Natalia Topilskaya, Vladimir Bessonov, Elena Khromchenkova, Viktor Tutelyan. Serum polychlorinated biphenyls congeners in the blood of patients with nonalcoholic fatty liver disease and healthy control // Hepatology International – 2013. – (7), (Suppl 1):S65–S66

4. Ksenia Selezneva, Vasily Isakov, Vladimir Bessonov, Elena Khromchenkova, Natalia Topilskaya,Viktor Tutelyan. Blood polychlorinated biphenyls congeners are associated with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology – 2013. - (58), (Suppl.1),p.508A

5. K. Selezneva, S.Goryainov, S. Volkovich, V. Isakov, K.Eller. Non-alcoholic (NASH) and alcoholic steatohepatitis (ASH) are associated with different production rate of eicosanoid metabolites by lipoxygenase // International Liver Congress - 2014

6. Selezneva K., Kirillova O.,Vorozhko I., Isakov V., Sentsova T. Shot-term effect of low-calorie diet (LCD) versus isocalorie diet (ICD) on to blood aminotransferases and lipids profile in patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) // Journal of Hepatology – 2014, (60), р.353

Список основных сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСГ – алкогольный стеатогепатит

АСТ – аспарагинаминотрансфераза

ГГТ– гамма-глутамил транспептидаза

ЖБП – жировая болезнь печени

ЖК - жирные кислоты

ИМТ – индекс массы тела

ИР – инсулинорезистентность

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ЛПВП – липопротеины высокой плотности

МНЖК – мононенасыщенные жирные кислоты

МС – метаболический синдром

МСМ – масса скелетной мускулатуры

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

НЕТЕ – гидроксиэйкозотетраеновая кислота

НЖК – насыщенные жирные кислоты

НОМА – индекс инсулинорезистентности НОМА

НТГ – нарушение толерантности к углеводам

ОВ – общая вода организма

ОХС – общий холестерин

пИКР – персонифицированный изокалорийный рацион

ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты

пНКР - персонифицированный низкокалорийный рацион

СП – стеатоз печени

ТГ – триглицериды



ЩФ – щелочная фосфатаза


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница