Глютамин и рак Обзоры Glutamine & cancer Научные исследования Онкогены и опухолевые супрессоры регулируют глютамин обмен веществ в раковых клетках




страница1/73
Дата12.07.2016
Размер3.36 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   73
Глютамин и рак
Обзоры

Glutamine & cancer

Научные исследования


Онкогены и опухолевые супрессоры регулируют глютамин обмен веществ в раковых клетках.

Несколько признаков раковых клеток являются их отображение метаболические изменения и усиленной пролиферации. Высоко пролиферирующих клеток используют глютамин в качестве источника азота, и, следовательно, одним из часто видели метаболических изменений увеличивается glutaminolysis, или глютамин катаболизма. Кроме того, глютамин является важным анаплеротических источник, посредством которого клетки поддерживают бассейны TCA интермедиатов цикла в Myc-выражая раковых клеток. Глютамин превращается в аспартат, который образует оксалоацетат, малат, пируват. Эти преобразования увеличить NADPH/NADP(+) отношение и поддержания окислительно-восстановительного баланса, который поддерживает распространения в K-ras-экспрессирующих клеток. Поэтому, глютамин важен для рака клеточной пролиферации и выживания. С другой стороны, глютамин стимулирует активации опухолевого супрессора р53, который индуцирует апоптоз и регрессии опухоли. Супрессоров опухолей SIRT4 ингибирует глутамат дегидрогеназы, который преобразует глутаминовой кислоты на α-кетоглутарат, промежуточный в ТСА цикла. В целом, уровень экспрессии онкогенов и опухолевых супрессоров имеют решающее значение для определения, является ли глютамин поддерживает или подавляет пролиферацию и выживание раковых клеток.



J Cancer Prev. 2013 Sep;18(3):221-6.

Oncogenes and tumor suppressors regulate glutamine metabolism in cancer cells.


Kim MH1, Kim H1.

Author information


  • 1Department of Food and Nutrition, Brain Korea 21 PLUS Project, College of Human Ecology, Yonsei University, Seoul, Korea.

Abstract


Several hallmarks of cancer cells are their display of metabolic changes and enhanced proliferation. Highly proliferating cells utilize glutamine as a source of nitrogen, and therefore, one of the commonly seen metabolic changes is increased glutaminolysis, or glutamine catabolism. In addition, glutamine is an important anaplerotic source by which cells support the pools of TCA cycle intermediates in Myc-expressing cancer cells. Glutamine is converted to aspartate, which forms oxaloacetate, malate, and pyruvate. These conversions increase the NADPH/NADP(+) ratio and maintain redox balance, which supports proliferation in K-ras-expressing cells. Therefore, glutamine is important for cancer cell proliferation and survival. On the other hand, glutamine stimulates the activation of the tumor suppressor p53, which induces apoptosis and tumor regression. The tumor suppressor SIRT4 inhibits glutamate dehydrogenase, which converts glutamic acid to α-ketoglutarate, an intermediate in the TCA cycle. Overall, the expression levels of oncogenes and tumor suppressors are critical to determine whether glutamine supports or suppresses proliferation and survival of cancer cells.

Введение


Глобальная заболеваемость раком неуклонно растет, вместе с коррелированными заболеваемости и смертности. Таким образом, наблюдается рост заинтересованности в профилактике рака для уменьшения или задержки первоначального канцерогенеза и развития предраковых клеток.1 одной из ключевых тем является проведение химиопрофилактики, которая предполагает использование натуральных, синтетических или биологических агентов.2,3 Питательные вещества также признаются химические факторы, которые существенно влияют на развитие рака и профилактики. Метаболизм питательных веществ, таких как глюкоза и глютамин, и активность растительного происхождения, фитохимические, связанные с раком подавления или профилактики.4-6

Глютамин играет несколько важных ролей в клетке. Он служит составной частью белка, источником углерода для производства энергии, и прекурсором антиоксидант глутатион (GSH). Глютамин предотвращает воспаления, улучшение функции иммунной системы7 и участвует в трансдукции сигнала.8 хотя глютамин традиционно считается не-незаменимая аминокислота, это условно незаменимыми в процессе катаболического стресса, такие как увечья, травмы, сепсис.9 Самое главное, глютамин поддерживает метаболизм клеточной пролиферации. Опухолевые клетки отобразить изменения в обмене веществ, индуцированных онкогены, которые также повышают пролиферацию.10 в результате потребности в энергии в клетках опухоли, glutaminolysis, или глютамин катаболизм, является повышенным, как и аэробного гликолиза.11 в частности, глютамин поддерживает жизнеспособность и пролиферацию раковых клеток путем предоставления бассейны TCA интермедиатов цикла и биосинтез белков, липидов и нуклеотидов.12 Кроме того, glutaminolysis требуется для подавления оксидативного стресса в раковых клетках, поскольку глютамин участвует в ГШ синтеза. Глютамин также способствует восстановлению ГШ в сокращенной форме, за счет увеличения производства NADPH через фермент яблочной регулирования.13 В данном обзоре, роль глютамина в раковых клетках и, как онкогенов и опухолевых супрессоров контроля метаболизма глутамина не обсуждается.


р53


р53-известный белок, который участвует во многих клеточных функций, в том числе арест клеточного цикла, апоптоз, старение, и дифференциации. Как опухоль подавляющей фактора транскрипции, который регулирует его генов-мишеней как положительно, так и отрицательно, р53 избирательно разрушает патологические или, - подчеркнул клеток, чтобы предотвратить превращение в раковые клетки.14 в самом деле, мутационная инактивация р53 прочно ассоциируется с повышением риска рака из-за отсутствия р53-опосредованного апоптоза.15,16 р53 является посредником основных апоптотических путей в клетке путем стимуляции рецептора смерти сигнализации и митохондриальной возмущения.17,18

Один из способов р53 может быть посредником подавления опухоли осуществляется через индукцию экспрессии глютаминаза 2 (GLS2). GLS-это фермент, который преобразует глутамата из глютамина, который является, как GLS регулирует ГШ биосинтез19 и митохондриального окислительного фосфорилирования. Есть два фосфат-активированный GLS изоформ: GLS1 и GLS2.20,21 GLS1 участвует в пролиферации клеток, в то время как GLS2 связан с ячейкой хранения или в состоянии покоя.21 GLS2 индуцируется в ответ на Рось в р53-зависимым способом, и сверхэкспрессия GLS2 результатов в сокращении рост опухолевых клеток. GLS2 уровни были значительно снижены в печени опухоли, и эти результаты предоставить доказательства того, что метаболизм глютамина могут способствовать опухоли подавляющей роли р53.

Другие эксперименты также показали связь между р53 и глютамин в отношении подавления опухоли. Оральный глютамин добавки увеличивает фосфорилирование р53 и апоптоза в DMBA-индуцированных опухолей молочной железы.5,22 В этом эксперименте, уровни фосфорилированного белка p53 в опухолях крыс, получавших глутамин добавок были выше, чем те, которые без глютамин добавки. Кроме того, экспрессия р21Waf1/Cip1, PTEN, mdm2, и IGF-IR, белков-мишеней р53, регулируется глютамин добавки. Потому что р53 необходим для улучшения регрессии опухоли и апоптоз в ответ на химиотерапию,23,24 глютамин добавки может быть выгодно для подавления раковых клеток в р53-зависимым способом.

И наоборот, при низкой глютамин условия, р53 необходим для клеточного выживания и адаптации к глютамин лишения. Reid et al. показали, что глютамин лишения активирует р53 путем регулирования белка фосфатазы 2A (PP2A).25 В этом эксперименте, B55α, один из регуляторных субъединиц PP2A, был специально наведенные глютамин во время голода в АФК-зависимой манере. Кроме Того, B55α активирует р53 посредством прямой привязки и дефосфорилирование EDD, ингибитор р53. Глютамин превращается в глутаминовую кислоту, которая состоит из ГШ,26 и глютамин во время лишения, GSH снижается и ОРУ уровни увеличиваются в клетках. Увеличены уровни АФК индуцируют экспрессию B55α и впоследствии, активация р53. Другими словами, р53 активируется при глютамин лишения. Поскольку споры вокруг активации р53 и глютамин статус (добавок или лишение), тщательно разработанные исследования должны быть выполнены, чтобы исследовать эти сложные взаимоотношения в разные ячейки государства.


  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   73


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница