Эпигаллокатехин egcg лечебные эффекты Кожные болезни Сахарный диабет Ожирение Научные исследования Укрепления здоровья эффекты зеленого чая


Влияние EGCG на вирус иммунодефицита человека



страница9/76
Дата14.08.2016
Размер2.87 Mb.
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   76

Влияние EGCG на вирус иммунодефицита человека


ВИЧ-1 является lentivirus семьи Retroviridae и этиологической причиной развития СПИДа. Приблизительно 33 миллиона человек инфицированы ВИЧ во всем мире. ВИЧ/СПИД остается основной причиной заболеваемости в развитых и не развитых странах. В отсутствии защитной вакцины или лечения, профилактики и доступа к антиретровирусной терапии самые лучшие варианты против ВИЧ-1 (Симон et al.., 2006). Значительные успехи в антиретровирусной терапии были сделаны после введения зидовудина (AZT) в 1987 году. Однако эти препараты часто вызывают серьезных побочных эффектов и развития лекарственной устойчивостью ВИЧ стремительно развивающихся. В глобальном масштабе, с отсутствием эффективных схем лечения ВИЧ/СПИДа продолжает оставаться одной из основных проблем общественного здравоохранения кризиса. Поэтому важно разрабатывать более мощные и принципиально новых лекарственных средств и методов терапии для лечения этой инфекции.

В нескольких различных исследований зеленого чая EGCG, как сообщается, обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1-инфекции. Интересно, что различные механизмы для этого ингибирующего эффекта были предложены (Финансы и Ширер, 2003). Наканэ и оно (1989) изначально продемонстрировали ингибирование репликации ВИЧ-1, EGCG в человеческих мононуклеарных клеток периферической крови (PBMCs) in vitro (Nakane и Ono, 1989). Было показано, что EGCG блокирует ферментативные активности обратной транскриптазы ВИЧ-1 (РТ), что приводит к снижению концентрации антигена p24. Недавно было подтверждено, что EGCG действует как аллостерический РТ ингибитор, со временем сложения методы выявления аналогичное ингибирующее профиль не-нуклеозидные ингибиторы RT (Нниот) (Li et al.., 2011). Однако механизм ингибирования, кажется, отличаются от тех, которые в настоящее время утверждены Нниот, как ВИЧ-2 с другой связывающий карман был обитаем, и ННИОТ-устойчивые вирусы были также по-прежнему восприимчивы к EGCG. Синергическое ингибирование наблюдалось также с AZT (Li et al.., 2011). Кроме того, подобные HCV, в ряде различных исследований EGCG также было установлено, мешать вирусной оболочки ВИЧ-1. Снижение ВИЧ-1 инфекции в присутствии EGCG также было показано, что из-за увеличения лизис вирусных частиц (Fassina et al.., 2002). В другом исследовании, можно противовирусные эффекты EGCG, что каждый шаг ВИЧ-1 жизненного цикла исследовались (Yamaguchi et al.., 2002). Опять же, EGCG разрушенных вирионов в дозо - и время-зависимым образом и подавлял RT деятельности. Механически, вирусный лизис был упрощен благодаря EGCG привязки к поверхности вирусной оболочки и деформации мембраны, фосфолипиды так же, эффект polymixin B на бактериальные мембраны ("Икигай" et al.., 1993; Yamaguchi et al.., 2002).



ВИЧ-1 запись инициируется крепления оболочечного белка gp120 с рецептором CD4 и последующее взаимодействие с co-рецепторов CCR5 или CXCR4. Fusion-хозяина и вируса мембраны происходит с помощью синтеза пептида расположенном в gp41 ВИЧ-1. После слияние мембраны, капсид высвобождается в цитоплазму. Kawai et al.. исследовано влияние EGCG на экспрессию молекул CD4 и отметил, что EGCG, но не ЭКГ, предотвратить прикрепление ВИЧ-1 вирионов путем блокирования взаимодействия gp120 и CD4 Т-клеток-помощников (Kawai et al.., 2003). EGCG в концентрации в диапазоне от 25-250 мкмоль л-1 вниз-регулировать экспрессию рецептора клеточной поверхности за счет связывания с CD4, по-видимому, в сайт связывания, признанных gp120 (Kawai et al.., 2003; Финансы et al.., 2009). В поддержку этого наблюдения, было показано, что EGCG конкурировать с Анти-CD4 моноклональных антител. На поверхности клеток CD4 выражение регулируется с помощью нескольких механизмов, в том числе CD4 эндоцитоза, внутриклеточные хранения молекулярного комплекса и линять от клеточной поверхности (Geleziunas et al.., 1994). ВИЧ-1-инфекции per se индуцирует CD4 вниз-регулирование proteasomal деградации (Aiken et al.., 1994). Детали молекулярного механизма, с помощью которого EGCG модулирует CD4 вниз-регулирование на клеточной поверхности не полностью изучены, хотя CD4 линять от поверхности клеток и CD4 эндоцитоза вряд ли будут задействованы (Kawai et al.., 2003). Однако важнейший механизм, с помощью которого EGCG ингибирует ВИЧ-1 вход, кажется, его вмешательство gp120, лиганд для CD4, и тем самым предотвратить первоначального прикрепления вирусов к CD4 Т-клеток. Характеристики связывания EGCG к CD4 были дополнительно исследованы методом ЯМР-спектроскопии и молекулярного моделирования (Уильямсон et al.., 2006). В дополнение к CD4 EGCG производится линейное снижение интенсивности сигнала ЯМР от EGCG, но не от управления молекулы катехина, обеспечивая четкие доказательства для высокоаффинного связывания EGCG к CD4 молекулы с Kd около 10 нмоль Л-1 (Уильямсон et al.., 2006). Физиологически соответствующие концентрации EGCG (0.2 мкмоль л-1) ингибирует связывание gp120 для изолированных человеческих CD4 Т-клеток и молекулярных исследований по моделированию предложили сайта связывания для EGCG в D1 домена CD4, карман, который связывает gp120 (Уильямсон et al.., 2006). В интегразы ВИЧ-1 белок отвечает за вставку ВИЧ провирусной ДНК в геном инфицированных клеток. Недавно, способность EGCG ингибирует ВИЧ-1 интегразы также оценивали в ИФА (Jiang et al.., 2010). Было показано, что катехины с galloyl радикал, смогли сократить ВИЧ-1 в интеграции путем связывания между интегразы и вирусной ДНК, так что срыв этого взаимодействия. Однако, дальнейшие исследования с инфекционными вирусами необходимы для подтверждения этих in vitro данных.

В заключение, EGCG, кажется, мешают некоторые аспекты ВИЧ-1 жизненного цикла, в том числе разрушение вирионов посредством взаимодействия с вирусной оболочки, профилактика вирусной репликации через ингибирование обратной транскрипции, ингибирование провирусной интеграции генома и CD4 рецептора вниз-регулирование. Наиболее убедительно, конкуренция с gp120 к CD4 привязка была проверена в нескольких независимых исследованиях. Главное, физиологических концентрациях EGCG смогли уменьшить привязанность gp120 к CD4 раза в 20 раз. Далее in vivo исследования необходимы, чтобы определить, является ли EGCG имеет потенциал как будущих антиретровирусной терапии.





Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   76


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2019
обратиться к администрации

    Главная страница