Баринова ирина Владимировна состояние сосудистой стенки и возможности терапии бисфосфонатами и статинами у женщин с различным сердечно-сосудистым риском и постменопаузальным остеопорозом



страница1/12
Дата12.07.2016
Размер2.06 Mb.
ТипДиссертация
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ

Институт Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова


На правах рукописи

БАРИНОВА

Ирина Владимировна
СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ БИСФОСФОНАТАМИ И СТАТИНАМИ У ЖЕНЩИН С РАЗЛИЧНЫМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ И ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫМ ОСТЕОПОРОЗОМ

14.01.05 – Кардиология


Д И С С Е Р Т А Ц И Я

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук




Научный руководитель:

д.м.н., профессор Ф.Т. Агеев
Москва – 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

5 стр.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

9 стр.

1.1 Оценка риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в целях первичной профилактики

9 стр.


1.2 Взаимосвязь остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями

10 стр.

1.2.1. Распространенность, диагностика и лечение остеопороза

10 стр.

1.2.2. Кальцификация артерий как связующее звено между костной тканью и сердечно-сосудистой системой

12 стр.

1.2.3. Система RANK/RANKL/OPG

15 стр.

1.2.4. Общие механизмы развития остеопороза и сердечно-сосудистых

заболеваний



16 стр.

1.2.5. Результаты клинических исследований по взаимосвязи между остеопорозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями

20 стр.

1.3 Возможности оценки состояния сосудистой стенки

21 стр.

1.3.1. Измерение артериальной жесткости

21 стр.

1.3.2. Измерение отложения кальциевых депозитов в сосудистую стенку

23 стр.

1.4 Возможности влияния бисфосфонатов, статинов, препаратов кальция и витамина Д на сердечно-сосудистую систему и костную ткань

25 стр.

1.4.1. Влияние бисфосфонатов на сердечно-сосудистую систему

27 стр.

1.4.2. Влияние статинов на сердечно-сосудистую систему и костную ткань

30 стр.

1.4.3. Влияние препаратов кальция и витамина Д на сердечно-сосудистую

систему


36 стр.

ГЛАВА 2. Материалы и методы

40 стр.

2.1. Общая структура работы

40 стр.

2.2. Клинический материал

45 стр.

2.3. Методы обследования

46 стр.

2.3.1. Общеклиническое обследование

46 стр.

2.3.2. Электрокардиограмма

47 стр.

2.3.3. Биохимическое исследование крови

47 стр.

2.3.4. Инструментальное обследование

49 стр.

2.4. Статистическая обработка данных

52 стр.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

55 стр.

3.1. Состояние сосудистой стенки у пациенток с различным сердечно-сосудистым риском и постменопаузальным остеопорозом

55 стр.

3.1.1. Исходная характеристика исследуемой популяции

55 стр.

3.1.2. Показатели артериальной жесткости, центрального давления, кальциноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого желудочка

62 стр.

3.1.3. Взаимосвязь показателей артериальной жесткости, центрального давления, кальциноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого желудочка с факторами риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и параметрами минерального обмена костной ткани

67 стр.

3.2. Информативность минеральной плотности костной ткани для определения повышения жесткости артерий

76 стр.

3.3. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на изучаемые показатели у пациенток с различным сердечно-сосудистым риском и постменопаузальным остеопорозом

77 стр.

3.3.1. Характеристика исследуемой популяции

77 стр.

3.3.2. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами уровень офисного артериального давления

79 стр.

3.3.3. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на лабораторные показатели

80 стр.

3.3.4. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на показатели денситометрии

87 стр.

3.3.5. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на показатели центрального аортального давления

88 стр.

3.3.6. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на жесткость артерий

90 стр.

3.3.7. Взаимосвязь динамики показателей артериальной жесткости с изменениями других факторов

92 стр.

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов

95 стр.

4.1. Нарушение минерального обмена костной ткани является дополнительным фактором риска поражения сосудистой стенки

95 стр.

4.2. Снижение уровня липидов крови на фоне терапии статинами

107 стр.

4.3. Снижение маркеров костного обмена на фоне терапии

бисфосфонатами

108 стр.

4.4. Улучшение функции почек на фоне комбинированной терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д и статинами

110 стр.

4.5. Увеличение минеральной плотности костной ткани на фоне комбинированной терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д и статинами

110 стр.

4.6. Изменение центрального аортального давления на фоне различных схем терапии остеопороза

112 стр.

4.7. Снижение артериальной жесткости на фоне терапии бисфосфонатами и их комбинации со статинами

113 стр.

4.8. Безопасность применения терапии бисфосфонатами и статинами

115 стр.

4.9. Сердечно-сосудистые события и возникновение переломов

116 стр.

ВЫВОДЫ

117 стр.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

118 стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

119 стр.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

122 стр.


ВВЕДЕНИЕ
Актуальность

В настоящее время большое внимание уделяется изучению состояния сосудистой стенки, поражение которой отмечается при целом ряде заболеваний. Одним из наиболее распространенных методов оценки её повреждения является определение артериальной жесткости. Клиническими исследованиями установлено, что увеличение скорости пульсовой волны (СПВ) в аорте, отражающей её жесткость, имеет место при артериальной гипертонии [1], сахарном диабете [2], хронической почечной недостаточности [3]. Среди патологических состояний, оказывающих влияние на артериальную жесткость, в последнее время рассматривается и остеопороз [4]. Так, у женщин с остеопорозом в пе-риод постменопаузы выявлены статистически значимая отрицательная связь между минеральной плотностью костной ткани и жесткостью артерий [5-6], нарушение эндотелиальной функции [7, 8]. Исследованиями показано, что снижение МПКТ ассоциировано с повышенным уровнем коронарного кальция [9, 10], более выраженным кальцинозом аорты [11-16].

Среди патогенетических факторов, участвующих в развитии остеопороза и атеросклероза, рассматривают дефицит половых гормонов, активизацию факторов воспаления, нарушение липидного обмена и др. В настоящее время существует предположение, что эти заболевания являются проявлением общего дегенеративного процесса в организме, поэтому уделяется большое внимание изучению их взаимосвязи и поиску общих методов лечения [17-19]. Одним из вариантов такого воздействия является применение статинов. Помимо гиполипидемического и противовоспалительного эффектов [20], в ряде исследований показано их влияние на костную ткань [21-24]. С другой стороны, препараты с доказанным положительным влиянием на костный обмен (бисфосфонаты) [25, 26] могут воздействовать на уровень липидов крови и состояние сосудистой стенки [27-29]. В связи с этим обсуждается вопрос о потенциировании эффектов при сочетанном применении бисфосфонатов и статинов. Так, в работе Тanriverdi H. (2005) показано преимущество комбинированной терапии бисфосфонатами и статинами по влиянию на МПКТ по сравнению с монотерапией бисфосфонатами (ризедронат 5 мг/сут) [30]. Таким образом, представляется актуальным изучение влияния комбинированной терапии как на параметры костного обмена, так и на состояние сосудистой стенки.

Цель исследования

Целью настоящей работы явилась оценка состояния сосудистой стенки и возможностей терапии бисфосфонатами и статинами у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом.



Задачи исследования

  1. Оценить эластические свойства артерий у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом, сравнить с группой нормальной МПКТ.

  2. Оценить частоту и выраженность кальциноза коронарных артерий и грудного отдела аорты у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом, сравнить с группой нормальной МПКТ.

  3. Выявить взаимосвязь между состоянием сосудистой стенки и параметрами минерального обмена костной ткани (минеральная плотность костной ткани, маркеры костного обмена) у женщин с различной степенью снижения МПКТ.

  4. Оценить влияние комбинированной терапии бисфосфонатами и статинами на маркеры костного обмена и минеральную плотность костной ткани у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом.

  5. Оценить влияние терапии бисфосфонатами, а также их комбинации со статинами на показатели липидного обмена и жесткость артерий у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом.

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании впервые в отечественной практике показано, что жесткость артерий выше у женщин с сердечно-сосудистым риском, в том числе низким и умеренным, и постменопаузальным остеопорозом, доказана её тесная взаимосвязь с МПКТ и маркерами костного обмена, показано, что снижение МПКТ шейки бедра является независимой детерминантой повышения жесткости артерий. Полученные данные впервые позволили предположить, что наличие нарушений минерального обмена костной ткани может быть дополнительным фактором риска поражения сосудистой стенки, который необходимо учитывать как при определении общего сердечно-сосудистого риска пациента, так и при выборе лекарственной терапии. Результаты исследования дают возможность предположить, что алендроновая кислота способна самостоятельно улучшать эластические свойства артерий, а комбинированная терапия оказывает дополнительный положительный эффект на эластичность сосудов.



Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования показали необходимость как раннего кардиологического обследования женщин с постменопаузальным остеопорозом и сердечно-сосудистым риском, в том числе низким и умеренным, так и проведения денситометрии женщинам с повышенными значениями параметров артериальной жесткости. В комплексной терапии женщин с постменопаузальным остеопорозом и различным сердечно-сосудистым риском прием бисфосфонатов, помимо улучшения параметров костного обмена, по-видимому, оказывает положительное влияние на эластические свойства артерий. Добавление статинов к стандартной терапии остеопороза, может оказывать дополнительное преимущество по влиянию на жесткость артерий. Эти результаты могут стать основанием для организации дальнейших исследований по изучению влияния бисфосфонатов, а также их комбинации со статинами на сосудистую стенку.


Сообщения по теме диссертации

Основные положения работы доложены на 19 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (постерный доклад, Милан 2009 г.), VIII Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012 г.), конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки» (Москва, 2012 г.), 23 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (постерный доклад, Милан 2013 г.), V Российском конгрессе по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (конкурс молодых ученых, Москва, 2013 г.).


Публикации по теме диссертации

  1. Barinova I., Seredenina E., Ageev F. Arterial stiffness in women with moderate risk of cardiovascular disease and postmenopausal osteoporosis // Journal of Hypertension, Vol. 29, e-Supplement A, June 2011, e350.

  2. Баринова И.В., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Механизмы взаимосвязи остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиологический вестник, том VII (XIX), № 1, 2012, с. 51-56.

  3. Агеев Ф.Т., Баринова И.В., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Кузьмина А.Е. Механизмы формирования кальцификации артерий // Кардиологический вестник, том VII (XIX), № 2, 2012, с. 57-63.

  4. Barinova I.V., Seredenina E.M., Orlova Ia. A., Ageev F.T., Masenko V.P., Kochetov A.G. Aortic stiffness and bone metabolism in women with low and moderate risk of cardiovascular disease // Journal of Hypertension. Vol. 31, e-Supplement A, June 2013 ESH 2013. Abstract Book, e304.

  5. Агеев Ф.Т., Баринова И.В., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Кузьмина А.Е., Масенко В.П., Кочетов А.Г. Остеопороз и жесткость артерий: исследование 103 женщин с умеренным и низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология, 2013; 6:51-58.

  6. Баринова И.В., Середенина Е.М., Рябцева О.Ю., Орлова Я.А., Ожерельева М.В., Кочетов А.Г., Агеев Ф.Т. Влияние терапии бисфосфонатами, а также их комбинации со статинами на параметры артериальной жесткости // Сборник тезисов V Российского конгресса по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета, 2013, стр. 62.


Внедрение результатов работы

Полученные результаты внедрены в научную и клиническую практику Научно-диспансерного отдела Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава РФ.


Объем и структура работы

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение), выводов, списка литературы (17 отечественных и 405 зарубежных публикаций). Работа иллюстрирована 41 таблицей и 30 рисунками.



ГЛАВА 1. Обзор литературы
Изучение состояния артерий привлекает внимание ученых на протяжении многих лет. Уникальное строение, механические свойства, механизмы функционирования являются ключевыми факторами в становлении современных возможностей диагностики их поражения. В арсенале исследователя имеется возможность оценки различных показателей поражения артериальной стенки, в частности эластичность и степень кальциноза. Несмотря на то, что известно много факторов, отрицательно влияющих на состояние сосудистой стенки, а также существуют лекарственные препараты, оказывающие положительное воздействие, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остается на высоком уровне, что требует поиска новых механизмов ее поражения и способов лечения.


    1. Оценка риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в целях первичной профилактики

Для оценки риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний разработано несколько моделей. С 2003 года в России используется система SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), учитывающая основные факторы риска атеросклероза (возраст, пол, факт курения, систолическое артериальное давление (САД) и уровень общего холестерина (ОХС)) [31]. Известно, что определение риска развития осложнений ССЗ и своевременная коррекция влияющих на него факторов имеет положительный эффект прежде всего у лиц с высоким исходным риском. Тем не менее, на популяционном уровне большинство летальных исходов приходится на группы с низким и умеренным риском ССЗ, так как они гораздо более многочисленны. Особым контингентом являются женщины, у которых помимо основных факторов риска атеросклероза, общих с лицами мужского пола, присутствуют дополнительные факторы, такие как наступление менопаузы, использование гормональных контрацептивов, артериальная гипертония и метаболические нарушения во время беременности и другие [32].

Современные системы стратификации недооценивают риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у 30-45% пациентов [33]. В 10-15% случаев инфаркт миокарда развивается при отсутствии всех традиционных факторов риска атеросклероза [34], что частично это может быть связано с наличием дополнительных механизмов развития ССЗ. Таким образом, поиск других факторов, оказывающих влияние на процессы атеро- и артериосклероза представляется особенно актуальным.




    1. Взаимосвязь остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями

      1. Распространенность, диагностика и лечение остеопороза

Среди заболеваний, увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений, рассматривают сахарный диабет (СД) [35], хроническую почечную недостаточность (ХПН) [36], ревматические болезни [37], заболевания щитовидной железы [38]. Результаты исследований последних лет указывают, что к таким заболеваниям может относиться и остеопороз [39].

По данным Европейских рекомендаций, остеопороз – системное заболевание костной ткани, характеризующееся низкой костной массой и нарушением микроархитектоники кости, приводящие к снижению её прочности и повышению риска переломов [40]. Частота выявления остеопороза в последние десятилетия постоянно увеличивается. По результатам денситометрии остеопороз выявляется у каждой третьей женщины и каждого пятого мужчины старше 50 лет [41]. Переломы позвонков и костей периферического скелета приводят к значительному повышению заболеваемости, инвалидизации и смертности лиц пожилого возраста. Смертность при переломе проксимального отдела бедренной кости в России составляет в течение 1-го года от 30,8 до 35,1%, причем из выживших пациентов 78% спустя год и 65,5% через 2 года после травмы нуждаются в постоянном уходе [42].

Факторами риска остеопороза являются возраст, женский пол, дефицит половых гормонов, отягощенная наследственность, низкий уровень физической активности, потребления кальция и витамина Д, курение, предшествующие переломы, низкая масса тела, склонность к падениям и др. [43].

Доказано, что имеются половые отличия в заболевании. У женщин остеопороз встречается чаще в связи с достижением более низкого пика костной массы и меньших размеров длинных трубчатых костей в диаметре, большей скоростью потери костной ткани, наступлением менопаузы, что отражается в большей частоте переломов проксимального отдела бедра [44].

Согласно Российским рекомендациям «золотым стандартом» диагностики остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Dual-Energy-X-ray Absorptiometry, DEXA) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, основанная на исследовании минеральной костной массы (г/см) и минеральной плотности костной ткани (МПКТ, г/см2) этих участков. Полученный результат автоматически сравнивается с нормальной МПКТ здорового населения, оформленной в виде нормативной базы данных. Количество стандартных квадратичных отклонений (SD, standard deviation) от нормы, соответствующей пику костной массы, выражается в виде Т-критерия. Если снижение костной массы у пациентов определяется в пределах от -1 до -2,5 SD от пиковой костной массы, то можно говорить об остеопении. Диагноз остеопороза ставят в том случае, когда минеральная плотность костной ткани снижена более чем на - 2,5 SD по Т-критерию [43].

Для оценки интенсивности костного обмена используют специфические маркеры. Наиболее информативными для оценки костного формирования является N - концевой проколлаген пропептида I типа (PINP), для оценки костной резорбции – С-концевой телопептид коллагена I типа (CITP). Исследованиями доказано, что наступление менопаузы приводит к ускорению костного обмена. Высокие базовые уровни маркеров формирования и резорбции ассоциируются с более быстрыми и более выраженными потерями костной ткани [45]. Показано, что маркеры костного обмена могут быть использованы для прогнозирования индивидуальных костных потерь [46], риска переломов [47], оценки эффективности лечения [48].

Основными задачами лечения остеопороза являются нормализация процессов костного ремоделирования в виде подавления костной резорбции и стимуляции сниженного костеобразования, что приводит к увеличению МПКТ, улучшению качества кости и снижению риска переломов. Патогенетическая терапия остеопороза включает препараты, замедляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, заместительная гормональная терапия); медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, анаболические стероиды, андрогены, соли стронция); средства, оказывающие многостороннее действие на костную ткань (деносумаб, витамин Д и его активные метаболиты, остеогенон). В настоящее время первую линию лечения остеопороза занимают бисфосфонаты в комбинации с препаратами кальция и витамина Д, высокая эффективность которых и удовлетворительная переносимость хорошо доказаны. Среди всех бисфосфонатов выделяют этидронат, клодронат, памидронат, алендронат, ибандронат, ризедронат, золендронат. В настоящее время наибольшее применение в клинической практике получил алендронат, ибандронат, ризедронат и золендронат. Проведены многоплановые двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (FOSIT, FIT, VERT, HORIZON), доказавшие эффективность препаратов в снижении риска переломов, увеличении минеральной плотности костной ткани в среднем на 5-7% в год в позвоночнике и бедре, улучшении костного метаболизма и качества жизни (уменьшение болей, повышение физической активности, снижение числа дней пребывания в постели) [40,43,49-51]. Бисфосфонаты (алендронат и ризедронат) единственные негормональные вещества, доказавшие снижение риска позвоночных и не позвоночных остеопоретических переломов. Они широко используются для лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе, мужчин, при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе. Препараты отличаются возможностью длительного назначения, высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Доказано, что терапия бисфосфонатами снижает содержание маркеров резорбции на 40-60% у 90% пациентов [52].

Учитывая широкую распространенность, отсутствие ранних клинических проявлений, высокую социальную значимость осложнений, своевременное выявление и лечение остеопороза является важной задачей в системе здравоохранения.




      1. Каталог: files -> autoref
        autoref -> Методика выбора оптимальных углов отклонения механизации крыла гражданского магистрального самолета в особых случаях взлета и посадки
        autoref -> Факторы риска аортокоронарного шунтирования у больных ранней постинфарктной стенокардией
        autoref -> Обобщение опыта трибодиагностики авиационных газотурбинных двигателей и разработка мер по повышению ее эффективности
        autoref -> Ежедневные национальные спортивные газеты испании. Особенности и специфика функционирования на современном этапе
        autoref -> Оптимизация терапии больных атопическим дерматитом с применением ультрафиолетового излучения длиной волны 350-400 нм 14. 01. 10 Кожные и венерические болезни
        autoref -> Исследование вероятностных закономерностей достижения предельных состояний элементов оборудования и трубопроводов аэс во время их эксплуатации 05. 14. 03 Ядерные энергетические установки, включая проектирование
        autoref -> Исследование вероятностных закономерностей достижения предельных состояний элементов оборудования и трубопроводов аэс во время их эксплуатации
        autoref -> Публицистика марио варгаса льосы в газете "эль паис"
        autoref -> Формирование коммуникативной компетентности дирижера в процессе профессиональной подготовки


        Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2019
обратиться к администрации

    Главная страница