Агомелатин, первый мелатонинергический антидепрессант: открытие, характеристики и развитие




страница2/3
Дата13.08.2016
Размер0.5 Mb.
1   2   3

Действие на мелатонинергические и 5-HT2C рецепторы

Открытие свойств 5-HT2C антагониста агомелатина было несомненно очень важным. Однако, возникла необходимость понять смысл диспропорциональности аффинитета: высокий аффинитет к человеческим MT1 и MT2 рецепторам и значительно менее выраженный (более чем в 100 раз) аффинитет к человеческим 5-HT2C рецепторам. Хотя сравнение агонизма к одному участку и антагонизма к другому участку является весьма трудной задачей, важно найти ответ на вопрос, является ли аффинитет агомелатина к 5-HT2C рецепторам биологически значимым. Наилучший подход к решению этого вопроса - эксперименты in vivo с использованием нескольких поведенческих и нейрохимических процедур. В таких исследованиях было показано, что агомелатин, но не мелатонин, блокирует популяции 5-HT2C рецепторов у грызунов64. Подобные эффекты агомелатина наблюдались в дозах (2.5-40.0 мг на кг, внутрибрюшинно), обеспечивающих низкие микромолярные уровни агомелатина в головном мозге, сопоставимые с его аффинитетом к 5-HT2C рецепторам. Более того, в сравнении с другими селективными антагонистами активность агомелатина in vivo коррелировала с его аффинитетом к 5-HT2C рецепторам in vitro66.

В действительности в столь умеренной активности препарата нет ничего удивительного. Например, ИОЗСН венлафаксин обладает лишь микромолярным аффинитетом к переносчикам норадреналина, но при этом оказывает адренергическое действие у крыс и человека2,11,72. Обнадеживает и тот факт, что различие между дозами, которые обеспечивают существенное антагонистическое действие на 5-HT2C рецепторы и мелатонинергический агонизм агомелатина (наблюдался на дозах 1.0-3.0 мг на кг, внутрибрюшинно), было значительно меньшим in vivo, чем in vitro. Возможно для выраженной активации мелатонинергических рецепторов необходима высокая степень связывания с их участками56. Однако этот вопрос еще требует уточнения.

Независимо от предлагаемых объяснений интервал доз, в которых агомелатин проявляет свойства антидепрессанта у грызунов, для этого требуется активация и блокада и мелатонинергических и 5-HT2C рецепторов, соответственно, что, вероятно, справедливо и для механизма действия препарат у человека73 (Рисунок 4). Результаты недавно выполненного исследования методом магнитного резонанса подтверждают, что агомелатин блокирует участки 5-HT2C рецепторов в головном мозге крыс74 и сходные исследование планируются у человека.




Рисунок 4. Механизм антидепрессивного эффекта агомелатина.

Агомелатин обладает свойствами агониста мелатонинергических рецепторов (MT1 и MT2) и антагониста 5-гидрокситриптаминовых рецепторов (5-HT2C). Эти свойства реализуются взаимодополнящим и вероятно синергическим образом, обеспечивая редукцию депрессивного состояния за счет ресинхронизации циркадианных ритмов, усиления дофаминергической и адренергической активности во фронтальной коре, индукции нейрогенеза, а также при участии других механизмов (Таблица 1). Кроме того, согласованное действие мелатонинергического агонизма и антагонизма к 5-HT2C также способствует редукции тревоги, нарушений сна и сохранности половой функции.



Антидепрессивный профиль агомелатина

Эффекты на разных экспериментальных моделях.

В экспериментальных исследованиях, направленных на оценку антидепрессивного потенциала агомелатина, использовались три дополнительные стратегии (Таблица 1). Во первых, действие препарата оценивали на нескольких хорошо известных моделях, отражающих ядерные клинические признаки депрессии. Во вторых, ресинхронизирующие свойства агомелатина изучали на моделях депрессии, связанных с нарушениями циркадианных ритмов. В третьих, исследовалось влияние агомелатина на нейробиологические параметры, сопряженные с соответствующими дисфункциями при депрессии: фронтокортикальная дофаминергическая и адренергическая трансмиссия (нарушается); нейрогенез в гиппокампе (подавляется) и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы (гиперактивируется)2,7,20.


Таблица 1. Эффекты агомелатина в экспериментальных моделях депрессии

Характеристика

Модель

Вид

Основой результат

Источник

Ядерный симптом

Тест вынужденного плавания (отчаяние)

Крыса

Сокращение времени неподвижности

76



Обученная беспомощность (отказ)

Крыса

Высвобождение подавленных эффектов

83



Хронический легкий стресс (ангедония)

Крыса

Восстановление потребления сахарозы

75



Ольфакторная бульбэктомия (моторная ажитация)

Крыса

Снижение гиперактивности

81

Циркадианные нарушения

Мутированные глюкокортикоидные рецепторы

Мышь

Коррекция нарушений ритмов секреции кортикостерона

80



Психосоциальный стресс

Тупайя

Коррекция нарушений ритмов секреции кортикостерона и температуры тела

84,85

Биологический субстрат

Норадреналин/дофамин во фронтальной коре

Крыса

Повышение внеклеточных уровней

64



Нейрогенез в гиппокампе

Крыса

Повышение клеточной пролиферации и выживаемости

78,79



Уровни мозгового нейротрофического фактора

Крыса

Повышение уровней иРНК

79

Одним из наиболее важных вопросов с явным клиническим значением является время назначения агомелатина. Как минимум на основании мелатонинергических свойств препарата можно ожидать серьезные различия в зависимости от времени суток для приема агомелатина, к тому же учитывая и общий принцип: не только назначить правильный препарат, но еще и выбрать для его приема правильное время. В соответствии с нашей оригинальной гипотезой (см. выше) вечернее назначение выглядит более предпочтительным, так как совпадает с началом ночной секреции мелатонина как у дневных, так и у ночных видов26,31,33 (Рисунок 1). Более того, эффекты ресинхронизации также наблюдались при назначении агомелатина в вечернее время. Поэтому было решено сохранить основной распорядок приема, за исключением некоторых исследований с кратковременным введением препарата.

Ранние результаты свидетельствуют об активности агомелатина в тесте вынужденного плавания и в условиях хронического легкого стресса , что было жизненно необходимо для запуска клинической программы исследований в терапии депрессии75,76 (Таблица 1). Кроме того, повышение выброса дофамина и норадреналина во фронтальной коре обеспечивает убедительную основу для терапевтической эффективности64 (Вставка 2; Рисунок 5). Интересно отметить, что в отличие от многих других антидепрессантов агомелатин селективно повышает фронтокортикальную дофаминергическую активность, не влияя на подкорковую дофаминергическую трансмиссию2,77. Следовательно, было установлено, что агомелатин обладает двумя другими взаимосвязанными свойствами антидепрессантов, которые вызывают большой интерес: он способствует нейрогенезу и повышает уровни мозгового нейротрофического фактора в гиппокампе19,20,78,79.
Вставка 2. 5-HT2C рецепторы, настроение и депрессия

5-гидрокситриптамин2C (5-HT2C) рецепторы представлены в супрахиазматическом ядре (СХЯ), где они модифицируют реакцию нейронов на световые стимулы67,69,70. Интересно, что полисинаптический путь, который пролегает из СХЯ в вентротегментальное ядро, происходит из мезокортикальных и мезолимбических дофаминергических путей129. Эта нейрональная связь обеспечивает анатомический субстрат для опосредованного влияния 5-HT2C рецепторов, расположенных в СХЯ, на восходящую дофаминергическую трансмиссию. Кроме того, 5-HT2C рецепторы широко представлены в самой вентротегментальной области и locus coeruleus - источнике адренергических путей в переднем мозге2,77. В этих ядрах, как и во фронтальной коре, возбуждающие 5-HT2C рецепторы расположены на ГАМК (γ-аминомасляная кислота)-ергических интернейронах. Следовательно блокада этих рецепторов высвобождает фронтокортикальную дофаминергическую и адренергическую трансмиссию (Рисунок 5), активность которой может быть нарушена при депрессии2,61. 5-HT2C рецепторы также сконцентрированы в лимбических структурах, таких как лобная кора, амигдала, гиппокамп и перегородка, которые играют важную роль в контроле настроения и этиологии тревожно-депрессивных расстройств65,66.




Рисунок 5. Усиление кортиколимбической адренергической и дофаминергической трансмиссии под действием агомелатина.

Фронтальная кора иннервируется восходящими адренергическими, дофаминергическими и серотонинергическими путями, который берут начало в locus coeruleus, вентротегментальной области и дорсальном raphe nucleus, соответственно. Влияние агомелатина на активность моноаминергических трактов измеряли у свободно движущихся крыс с помощью диализа в сочетании с высокоточной жидкостной хроматографией и электрохимической регистрацией для подсчета внеклеточных уровней моноаминов. Кроме того, проводилась оценка влияния агомелатина на электрическую активность тел моноаминергических клеток у крыс под анестезией, представленная на рисунке для locus coeruleus (вверху справа). Адренергические и дофаминергические пути опосредованно подавляются 5-гидрокситриптаминовыми 2C (5-HT2C) рецепторами, который действуют через возбуждение ГАМК (γ-аминомасляная кислота)-ергических интернейронов. Агомелатин дозозависимо повышает выброс дофамина (ДA) и норадреналина (НA), но не серотонина во фронтальной коре. Одновременно под влиянием агомелатина повышается активность адренергических нейронов в locus coeruleus64. Стрелками указаны инъекции агомелатина. Звездочками показано отличие P < 0.01 от плацебо (тест Dunnett после ANOVA).


Активность 5-HT2C рецепторов усиливается при депрессии и снижается при длительном применении определенных антидепрессантов, а также под влиянием депривации сна и электросудорожной терапии, которые также способствуют улучшению настроения при депрессии2,4,65,66. Антидепрессанты, такие как трициклик кломипрамин и атипичный препарат миртазапин, действуют как антагонисты 5-HT2C рецепторов61,62, а результаты небольших исследований смешанных 5-HT2C/5-HT2A антагонистов, таких как ритансерин, также свидетельствуют об их способности улучшать настроение66. Кроме того, селективные антагонисты 5-HT2C рецепторов обнаруживают свойства антидепрессантов и анксиолитиков у грызунов, а также снижают чувствительность к стрессу и корректируют анксиолитический фенотип у мышей с генетической недостаточностью 5-HT2C рецепторов65,66,82,123. Наконец, антагонисты 5-HT2C рецепторов улучшают медленноволновый сон89,91 и либидо2,110. В совокупности эти данные позволяют предположить, что антагонизм к 5-HT2C рецепторам благоприятно влияет на настроение, циркадианную синхронизации и качество сна, не вызывая нарушений половой функции.

Синергизм мелатонинергического агонизма и 5-HT2C антагонизма.

Больше число подтверждений антидепрессивных свойств агомелатина (Таблица 1), а также его ресинхронизирующего действия, описанного выше, послужило основанием для запуска программы клинических исследований. Однако, вопрос о механизме антидепрессивного действия агомелатина оставался открытым: чем обусловлены его эффекты - мелатонинергическим агонизмом, антагонизмом к 5-HT2C рецепторам и/или комбинацией этих свойств? Маловероятно, что ответ на этот вопрос может быть унитарным, поэтому агомелатин сравнивали как с мелатонином, так и с 5-HT2C антагонистами. Кроме того, в определенных исследованиях проводилось механистическое сравнение с мелатонинергическими антагонистами.

Гипотеза о том, что мелатонинергический механизм участвует в реализации антидепрессивного эффекта агомелатина, подтверждается наличием MT1 и/или MT2 рецепторов в гиппокампе, nucleus accumbens и фронтальной коре человека, где они, как предполагается, играют важную роль в регуляции настроения56. Возможность участия мелатонинергических рецепторов в антидепрессивном действии агомелатина согласуется с тем фактом, что мелатонин корректирует циркадианные нарушение у трансгенной мыши с мутацией глюкокортикоидного гена, которая приводит к гиперактивности ГГН системы80. С другой стороны, антагонисты 5-HT2C рецепторов воспроизводят эффект агомелатина, связанный с повышением дофаминергической и адренергической трансмиссии, а также редукцию гиперактивности у крыс, подвергнутых ольфакторной бульбэктомии, т.е. на модели связанной с депрессией ажитации64,66,81,82. Однако, хотя антагонист мелатонина блокирует эффект агомелатина на модели обученной беспомощности, этот эффект агомелатина не воспроизводится при назначении мелатонина или антагонистов 5-HT2C рецепторов83. Поэтому можно предположить, что для реализации антидепрессивного эффекта агомелатина требуется комбинированное воздействие на мелатонинергические и 5-HT2C рецепторы. Эта гипотеза подкрепляется тем фактом, что 5-HT2C антагонисты повторяют свойственный агомелатину эффект индукции клеточной пролиферации в гиппокампе, но в отличие от агомелатина не обеспечивают повышения клеточной выживаемости или уровней мозгового нейротрофического фактора, которые лишь немного увеличиваются под действием мелатонина79.

В другой модели с отчетливым циркадианным элементом - психосоциальный стресс у тупайи, Tupaia belangeri, агомелатин корректировал нарушения суточных ритмов секреции кортизола и температуры тела. Вновь мелатонин не обнаруживал активности, тогда как 5-HT2C антагонист отчетлива сглаживал гиперкортизолемию84,85. Элегантной иллюстрацией роли мелатониновых и 5-HT2C рецепторов служат данные, полученные на упомянутой выше модели с хроническим легким стрессом. Агомелатин был активен как при вечернем назначении (контроль - мелатонин), так и при утреннем (контроль - 5-HT2C антагонист)75. С другой стороны и в зависимости от экспериментальных условий и мелатонин, и 5-HT2C антагонисты были активны в тесте вынужденного плавания 66,82,86,87.

В совокупности приведенные данные подтверждают предположение о том, что ни мелатонинергический агонизм, ни антагонизм к 5-HT2C рецепторам в отдельности не могут полностью объяснить антидепрессивные свойства агомелатина. Именно двойное воздействие на мелатониновые и 5-HT2C рецепторы определяет широкий спектр антидепрессивной активности агомелатина на моделях у животных, в последующем подтвержденный в приведенных ниже клинических исследованиях 73,88.
Переход к клинике

В ранних исследованиях Фазы I была показана хорошая переносимость агомелатина в широком диапазоне доз (от 5 до 1200 мг), а доза 800 мг была определена как максимальная хорошо переносимая доза в связи с тем, что у одного субъекта отмечалось ортостатическое головокружение на дозе 1200 мг. Даже в более высоких дозах агомелатин не вызывал выраженных нежелательных эффектов; наиболее типичными нежелательными явлениями были легкая седация и головная боль73,88. Эти данные особенно обнадеживают, учитывая проблемы с переносимостью, возникающие при назначении других антидепрессантов1-3.

Более того, хорошая переносимость агомелатина обеспечивает серьезный запас безопасности в случаях высоких концентраций препарата, зафиксированных у некоторых пациентов. Предположительно это связано с межиндивидуальной вариабельностью метаболизма агомелатина, протекающего преимущественно при участии цитохрома P450 1A2 - главного фермента деградации препарата73,88. Как и ожидалось на основании метаболических прогнозов in silico, исследований in vitro на человеческих микросомах и гепатоцитах, и исследований in vivo на животных, агомелатин быстро и полностью всасывается в кишечнике. Однако, биодоступность агомелатина после перорального приема ограничена вследствие значительного эффекта первого печеночного прохода. Кроме того, как отмечалось выше, агомелатин отличается быстрой элиминацией с периодом полужизни примерно 2 часа.

Тем не менее, целый ряд фактов убедительно свидетельствует о потенциально высокой терапевтической активности агомелатина у пациентов с депрессией. Во первых в преклинических исследованиях установлена отчетливая активность агомелатина у животных, включая модели для верификации ресинхронизации и антидепрессивных свойств. Во вторых, как указывалось выше, для реализации клинического эффекта агомелатина вовсе не требуется полного и 24-часового связывания с целевыми рецепторами, а 2=часового периода полужизни вполне достаточно для стимуляции пикового выброса мелатонина с началом темноты. В третьих в исследованиях на добровольцах, получавших агомелатин в дозах от 5 мг до 100 мг, показано стойкое смещение фазы циркадианных ритмов на более раннее время, отчетливо проявляющееся даже на следующий день после приема препарата7,58. Наконец, в сходных дозах агомелатин несколько снижает температуру тела и вызывает легкую седацию57,58, как можно ожидать в результате стимуляции мелатонинергических рецепторов31.


Выбор доз для определения эффективности

Еще одной важной задачей был выбор дозы. Как ни парадоксально, хорошая переносимость агомелатина осложняла решение этого вопроса, так как максимальные поддающиеся тестированию дозы препарата часто вызывали нежелательные побочные эффекты. Поэтому при переходе от Фазы I к Фазе II/III в исследованиях эффективности нельзя было использовать хорошо известные методы, такие как фармакологический магнитный резонанс. Кроме того, попытки разработки лигандов для позитронной эмиссионной томографии с целью подсчета связанных мелатониновых и 5-HT2C рецепторов у человека пока не увенчались успехом. В действительности выбор доз 1 мг, 5 мг и 25 мг для инициального исследования с ранжированными дозами основывался преимущественно на данных упомянутых выше исследований смещения фазы у здоровых добровольцев57,58. Оглядываясь в прошлое с позиции современных знаний можно утверждать, что электроэнцефалография могла быть достаточно информативной в то время, поскольку сегодня мы знаем, что у крыс89 и у пациентов90 агомелатин улучшает восстановительный медленноволновый сон - эффект, характерный для антагонистов 5-HT2C рецепторов66,89. Следует отметить, что в отличие от антидепрессантов, подавляющих обратный захват моноаминов2,91, агомелатин не редуцирует парадоксальный сон ни у пациентов с депрессией90, ни у здоровых добровольцев92.

Таким образом, несмотря на современное пристрастие к методам компьютерной визуализации, эта история является хорошим примером того, насколько полезным мог быть и до сих является традиционный фармакодинамический подход для центральной оценки активных доз нового препарата.

Действительно, оказалось вполне возможным определить дозы агомелатина, эффективные в терапии большой депрессии. В следующем разделе обобщаются результаты исследований эффективности и безопасности с участием почти 5000 пациентов, преимущественно из Европы, а также из Южной Африки, Южной Америки, Северной Америки и Австралии.


Клиническая оценка при терапии большой депрессии

Клиническая оценка агомелатина при большой депрессии проводилась в соответствии с требованиями Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency; EMA): во первых, подтверждение эффективности в сравнении с плацебо; во вторых, доказательство стойкости эффекта при длительной терапии (профилактика рецидивов); в третьих, сравнение с другими используемыми в клинической практике антидепрессантами; в четвертых, подтверждение благоприятного соотношения риска и пользы. Результаты всех 6 клинических исследований, 3 из которых были позитивными, были представлены в EMA и обнародованы в свободном доступе в Интернете (ссылка на отчет по оценке агомелатина представлена в дополнительной информации). Кроме того, в опубликованной недавно статье был представлен подробный анализ всей базы данных как позитивных, так и негативных исследований93. Последующее обсуждение будет посвящено основным клиническим данным, которые послужили основой для дальнейшей разработки и рекомендаций, которые были составлены EMA для выпуска агомелатина на рынок под торговыми марками Вальдоксан и Тиманакс.



Кратковременные исследования эффективности в сравнении с плацебо.

Проведено двойное-слепое, пароксетин (СИОЗС)-валидизированное с ранжированными дозами исследование длительностью 8 недель, в котором агомелатин назначался в дозах 1 мг, 5 мг и 25 мг. В результате показано, что доза 25 мг является наиболее эффективной в соответствии с главным критерием - суммарным баллом 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) 94. Этот вывод был подкреплен оценкой по дополнительному критерию эффективность: процент пациентов с ≥50% редукцией стартового суммарного балла HAM-D и баллов Шкалы общего клинического впечатления - Тяжесть (CGI-S). Интересно, что по результатам оценки динамики баллов Шкалы тревоги Гамильтона агомелатин также успешно редуцировал тревожную симптоматику. Кроме того, как и в исследованиях Фазы I, установлена хорошая переносимость препарата.

Успешное завершение этого исследования послужило стимулом для проведения нескольких дополнительных кратковременных исследований эффективности Фазы II в сравнении с плацебо. К сожалению в этих исследованиях был получен чрезмерно высокий плацебо эффект, достигавший 47-58%. Хорошо известно, что эта сложная проблема часто возникает в исследованиях антидепрессантов и связана с множественными факторами; например, "недостаточно" тяжелое расстройство у пациентов при включении, и сопоставимость плацебо с формой психотерапии, которая не учитывается в "реальной практике"5,95,96. Для минимизации стойкого плацебо эффекта было разработано несколько инновационных методик. Так, в исследования включались только пациенты с умеренной и тяжелой депрессией со строгим соблюдением критериев отбора. Кроме того, использовалась шкала дезадаптации для оценки нарушений социального и профессионального функционирования. Эти меры оказались достаточно действенными, поскольку в двух ключевых исследованиях Фазы III с гибким режимом дозирования агомелатина (25-50 мг) были получены убедительные доказательства его превосходства по эффективности в сравнении с плацебо (уровень плацебо эффекта составил примерно 35%)73,88,97.

Подтверждение эффективности в сравнении с другими антидепрессантами.

Выполнено несколько других очных сравнительных исследований Фазы III для сопоставления агомелатина (25-50 мг) с ИОЗСН венлафаксином (75-150 мг) и СИОЗС сертралином (50-100 мг). Агомелатин был как минимум сопоставим по эффективности с этими стандартными препаратами. В действительности агомелатин превосходил венлафаксин и сертралин по степени улучшения баллов HAM-D и CGI (улучшение), соответственно98-100. Следует отметить, что агомелатин был эффективен у всех пациентов выборки и у пациентов с более тяжелой депрессией (стартовые показатели: HAM-D ≥25; CGI-S ≥5). Кроме того, доля пациентов, полностью завершивших 6-месячный период терапии, была достоверно больше в группе агомелатина, чем в группах препаратов сравнения99,100 (Рисунок 6b).

Учитывая задержку развития полного эффекта других антидепрессантов1,2,7 особенно интересным представляются сроки реализации эффекта агомелатина, которые по данным первого плацебо-контролируемого исследования выглядят более короткими (неделя 2)94. Кроме того, сообщение о том, что доля респондеров на неделе 2 была больше среди пациентов, получавших агомелатин, в сравнении с пациентами, принимавшими сертралин, особенно интригует99, тем более что в другом исследовании преимущество агомелатина выражалось в более выраженном улучшении состояния уже на первой неделе терапии в сравнении с венлафаксином98. В ходе сравнительной оценки агомелатин и венлафаксина по скорости развития инициального эффекта выявлено два вероятных фактора более быстрой редукции симптомов при назначении агомелатина: улучшение повседневного функционирования и улучшение сна, который часто нарушается под действием СИОЗС и ИОЗСН2,3,91. Так, в соответствии с измерениями по Вопроснику для оценки сна Leeds (Leeds sleep evaluation questionnaire) установлено отчетливое преимущество агомелатина над венлафаксином по показателям засыпания и качества сна, начиная с 1-й недели и далее на протяжении всех 6 недель терапии98. Эти результаты согласуются с данными о быстром субъективном улучшении сна и функционирования в дневное время при лечении агомелатином в сравнении с сертралином99. Способность агомелатина улучшать сон по видимому связана и с мелатонинергическим агонизмом, и с 5-HT2C антагонизмом66,89,91,101. Целесообразны дальнейшие исследования для оценки скорости развертывания антидепрессивного эффекта агомелатина.

Подтверждение эффективности в профилактике рецидивов в сравнении с плацебо.

Инициальное плацебо-контролируемое исследование профилактики рецидивов оказалось безуспешным, преимущественно в связи с низкой частотой рецидивов в группе плацебо. Тем не менее, это исследование было поучительным, поскольку агомелатин превосходил плацебо у пациентов с тяжелой депрессией при включении - наблюдение, которое полностью согласуется с данными кратковременных исследований, представленными выше88,97. В связи с этим методика следующего катамнестического исследования профилактики рецидивов была изменена для устранения проблем, возникших в первом исследовании. Например, был предусмотрен гибкий режим дозирования, позволяющие повышение (слепое) дозы с 25 мг до 50 мг через 2 недели лечения. Кроме того, через 8-10 недель открытой терапии для перехода к 6-месячной рандомизированной двойной-слепой поддерживающей терапии требовались баллы HAM-D и CGI-S, составляющие ≤ 10 и ≤ 2, соответственно, причем этот критерий не был известен ни пациентам, ни исследователям. По результатам оценки главного показателя (HAM-D) в этом исследовании установлено двукратное снижение вероятности рецидива в фазе поддерживающей терапии у пациентов, получавших агомелатин, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо102 (Рисунок 6a). Кроме того, в контролируемой дополнительной фазе исследования обнаружено, что такое преимущество агомелатина стойко сохраняется до 10 месяцев, как во всей выборке, так и в подгруппе пациентов с более тяжелой депрессией103.




Рисунок 6. Эффекты агомелатина при большой депрессии: профилактика рецидива и низкая частота преждевременного выбывания пациентов из исследования относительно препаратов сравнения.

a | Агомелатин обеспечивает достоверное снижение риска рецидивов на протяжении 6 месяцев терапии в сравнении с плацебо. Это превосходство агомелатина сохраняется и при увеличении сроков лечения до 10 месяцев 88,97,102.

b | На диаграмме отражено достоверное снижение частоты преждевременного исключения пациентов и риска недостаточной комплаентности при терапии агомелатином (25-50 мг в сутки) в сравнении с селективным ингибитором обратного захвата серотонин сертралином (50-100 мг в сутки) и ингибитором обратного захвата серотонина/норадреналина венлафаксином (75-150 мг в сутки)99,100.

Отсутствие синдрома отмены.

Зафиксированный в представленных выше исследованиях агомелатина минимальный уровень ранних рецидивов после перевода на плацебо можно объяснить тем фактом, что агомелатин не вызывает синдрома отмены. Это свойство подтверждено в плацебо-контролируемом исследовании с применением пароксетина (20 мг) в качестве активного препарата сравнения104. Отсутствие синдрома отмены после остановки приема агомелатина представляется серьезным преимуществом, поскольку синдром отмены является существенной проблемой при использовании определенных СИОЗС, что негативно сказывается на желании пациентов принимать эти препараты105. Очень сложно экстраполировать клинические данные обратно на клеточный уровень; тем не менее, длительное применение инверсных агонистов 5-HT2C рецепторов сопровождается повышением плотности и чувствительности 5-HT2C рецепторов на поверхности клетки, тогда как нейтральный антагонист агомелатин не вызывает подобного эффекта61,62,64. Следовательно, остановка терапии агомелатином не приводит к негативным эффектам, обусловленным вызванной серотонином активации гиперчувствительных 5-HT2C рецепторов. Однако, это предположение требует доказательств.



Хорошая переносимость в сравнении с другими антидепрессантами.

Стабильный результат, воспроизведенный во всех клинических исследованиях агомелатина - хорошая переносимость препарата, которая является ключевым фактором успешного начала лечения и приверженности пациентов длительной терапии1,3. Убедительные подтверждения благоприятного профиля побочных эффектов были получены уже в кратковременных исследованиях, в которых частота нежелательных явлений при терапии агомелатином была практически такой же, как при назначении плацебо88,94,97. Так, в соответствии с информацией в общей базе данных двойных-слепых 6-месячных исследований единственным нежелательным явлением, которое достоверно чаще наблюдалось в связи с приемом агомелатина (1120 пациентов) в сравнении с плацебо (998 пациентов) было головокружение: 5.9% против 3.5%, соответственно (P<0.01). Следует отметить, что в очных сравнительных исследованиях, в которых агомелатин непосредственно сопоставлялся с венлафаксином и сертралином, более благоприятный профиль безопасности агомелатина трансформировался в достоверное снижение частоты преждевременных исключений пациентов из исследований по причине побочных эффектов98-100 (Рисунок 6b).

Гастроинтестинальные побочные эффекты и прибавка в весе иногда провоцируют преждевременную отмену терапии другими антидепрессантами3,106. Напротив агомелатин характеризуется хорошей гастроинтестинальной переносимостью и нейтральностью в отношении массы тела. Отсутствие прибавки в весе особенно важно, поскольку по данным исследований на мышах с генными мутациями (трансгенная мышь) ожирение может быть следствием терапевтического применения 5-HT2C антагонистов65,66.

даже в дозах, превышающих терапевтические, агомелатин не вызывает клинически значимых изменений в биохимических и сердечнососудистых показателях. У всех пациентов отмечалось некоторое изолированное и кратковременное повышение сывороточных концентраций аланин и/или аспартат трансаминаз на первом месяце терапии: 1.1% для всех доз агомелатина в сравнении с 0.7% для плацебо. Особенно типичным такое явление было при назначении агомелатина в дозе 50 мг в сутки, при этом в соответствии с результатами анализа объединенной базы данных сравнительных исследований частота повышения трансаминаз при терапии агомелатином (1.39%) была сопоставима с аналогичными показателями для венлафаксина в дозах 75-150 мг в сутки (1.53%)44,47 (неопубликованные данные). В связи с этим EMA включила в рекомендации по применению агомелатина в качестве меры предосторожности тестирование функции печени в начале терапии, затем периодически через 6 недель, 12 недель и 6 месяцев, далее - по клиническим показаниям. Однако пациенты с депрессией в любом случае требуют регулярных осмотров лечащим врачом, поэтому подобное требование выглядит не столь проблематичным, как можно было бы представить. Кроме того, следует отметить, что агомелатин противопоказан пациентам с патологией печени, например, циррозом или активным заболеванием печени.

Половые дисфункции, которые относятся к наиболее нежелательным и частым побочным эффектам многих антидепрессантов, значительно влияют на качество жизни и являются фактором недостаточной комплаентности к терапии2,3,107. Мелатонинергические агонисты и 5-HT2C антагонисты, напротив, стимулируют сексуальное поведение у животных2,108-110. По данным сравнительных исследований риск половых дисфункций при терапии агомелатином значительно ниже, чем при лечении венлафаксином при назначении этих антидепрессантов в эквивалентных эффективных дозах100. Эти данные были подтверждены превосходством агомелатина над пароксетином по переносимости у сексуально активных здоровых добровольцев111.
Взгляд в будущее: следующие главы

Дальнейшие экспериментальные исследования.

Как и другие препараты агомелатин пока находится в стадии изучения. Несмотря на детальное описание основных характеристик препарата предстоит еще большая работа по уточнению механизма его действия и возможностей практического применения. Можно выделить следующие направления, которые представляются наиболее перспективными в дальнейшей разработке агомелатина.

Во первых, уже проводятся исследования по оценке пропорции участия MT1 относительно MT2 рецепторов в механизме действия агомелатина, изучается значение взаимодействия (функционального или физического) между мелатонинергическими и 5-HT2C рецепторами, а также влияние агомелатина на многочисленные внутриклеточные сигналы, участвующие в патогенезе депрессивных состояний19,56,60,112.

Во вторых, агомелатин обладает рядом дополнительных механизмов, которые потенциально способны улучшать когнитивные функции: усиление дофаминергической и адренергической активности во фронтальной коре; стимуляция нейрогенеза в гиппокампе; регуляция индуцированной стрессом гиперактивности ГГН системы; улучшение медленноволнового сна без подавления парадоксального сна; циркадианная синхронизация2,113-115. Учитывая выраженные когнитивные нарушения при депрессии2,116 и способность агомелатина защищать когнитивные функции в условиях стресса117 было бы интересно исследовать влияние агомелатина на функцию памяти.

В третьих, остается не решенным вопрос о том, как терапия агомелатином влияет на реактивность мелатонинергических рецепторов. Данные исследований, выполненных на клетках яичников китайского хомяка, позволяют предположить значительное снижение активности, разобщение и интернализацию мелатонином MT2 рецепторов человека. С другой стороны человеческие MT1 рецепторы более устойчивы: высокие ночные концентрации мелатонина приводят к десенситизации MT2 рецепторов, но не обязательно снижают чувствительность MT1 рецепторов в СХЯ крыс40-42. Менее выраженная подверженность MT1 рецепторов к десенситизации вызывает особый интерес, поскольку именно этот подтип рецепторов мелатонина преобладает в СХЯ человека25,29,31. Необходимы исследования рецепторной регуляции при длительной терапии агомелатином, так как агонисты могут по разному влиять на чувствительность G протеин-связываемых рецепторов2 и, соответственно, данные по сенситизации рецепторов под действием мелатонин нельзя напрямую экстраполировать на агомелатин. Против десенситизации свидетельствуют данные о том, что влияние агомелатина на активность нейронов СХЯ у хомяков сохраняется при повторном введении препарата43. Кроме того, относительно короткий период полужизни агомелатина соотносится с ночным всплеском секреции мелатонина и предположительно должен быть фактором, препятствующим снижению чувствительности мелатонинергических рецепторов40,42. Следовательно в условиях ежедневного вечернего приема агомелатина мелатонинергические (как минимум MT1) рецепторы в СХЯ вероятно должны сохранять свою чувствительность, однако это предположение требует подтверждений.

Дальнейшие клинические исследования.

Депрессия характеризуется высокой распространенностью и плохо поддается лечению у лиц пожилого возраста, которые к тому же особенно чувствительны к субъективно тягостным побочным эффектам антидепрессантов и часто обнаруживают выраженные нарушения циркадианных ритмов2,118. Соответственно с одобрения EMA было начато исследование агомелатина в терапии пациентов старше 65 лет.93

Одним из очевидных направлений дальнейшей разработки агомелатина является сезонное аффективные расстройство (САР), которое характеризуется депрессивными эпизодами, повторяющимися в одно и то же время года, преимущественно зимой46,119. Пациенты с САР обнаруживают нарушение, как правило - задержку фазы циркадианных ритмов и расстройства сна, а также нарушения секреции мелатонина. Как и в случае большой депрессии сам мелатонин не эффективен в лечении сезонного аффективного расстройства (Вставка 1), тогда как в открытом исследовании агомелатина (25 мг в сутки вечером) получены данные, свидетельствующие о хорошей эффективности препарата при 14-недельной терапии120 и, соответственно, определяющие целесообразность дальнейших исследований в этом направлении.

Биполярное аффективное расстройство сопровождается тяжелыми нарушениями настроения и когнитивных функций, десинхронизацией суточных ритмов и нарушениями сна19. Получены данные об аномальных изменениях в механизмах регуляции нейрональной пластичности, включая процессы с участием гликоген синтазы киназы 3β19, в связи с чем представляется особенно интересным изучение эффектов агомелатина, который регулирует активность этих внутриклеточных сигналов79,112. Начаты экспериментальные и клинические исследования эффективности агомелатина в качестве дополнительного препарата в терапии биполярного расстройства. Кроме того, можно было бы предположить возможность присоединения агомелатина к другим антидепрессантам в терапии большой (монополярной) депрессии для повышения эффективности и улучшения переносимости (включая сон и половую функцию). Тем не менее, на сегодня основные данные по эффективности агомелатина получены в исследованиях монотерапии.

Высокая распространенность тревожных расстройств и коморбидности тревоги и депрессии2,121 определяет актуальность исследований анксиолитических свойств агомелатина. На модели социального поражения у крыс агомелатин воспроизводил анксиолитические свойства мелатонина, причем его противотровежное действие блокировалось в случае повреждения СХЯ122. Кроме того, в соответствии с фармакологической или генетической инактивацией 5-HT2C рецепторов66,82,123, агомелатин проявлял отчетливые анксиолитические свойства (вероятно реализующиеся на уровне амигдалы и гиппокампа) в нескольких экспериментальных исследованиях на крысах66,124,125. Эти данные формируют основу для дальнейшей оценки анксиолитического действия агомелатина у человека, причем недавно были опубликованы первые положительные результаты применения агомелатина в терапии генерализованного тревожного расстройства126.
Общие соображения относительно R&D препарата

История создания и разработки агомелатина иллюстрирует целый ряд фундаментальных аспектов исследований и клинического развития препаратов, которые заслуживают отдельного рассмотрения в более широком контексте. Во первых, исключительно важно, что на протяжении всей истории нового препарата экспериментальные и клинические исследования проводятся в тандеме с программами его развития (Рисунок 7). Соответственно, свойства препарата требуют непрерывной переоценки по мере поступления новых разработок, от молекулярных до клинических. Например, в то время, когда началась программа развития агомелатина, рецепторы MT1, MT2 и 5-HT2C еще не были клонированы. Во вторых, открытие агомелатина иллюстрирует научно обоснованный и целенаправленный поиск вещества на основании гипотезы о том, что депрессия представляет собой не монолитное расстройство настроения, а сопровождается, наряду с другими факторами, нарушениями биологических ритмов; причем эта концепция по прежнему определяет направление дальнейших исследований свойств препарата. В третьих, невозможно все спрогнозировать с самого начала. Поскольку удача сопутствует подготовленному разуму (и лаборатории), гибкость и реактивность являются ключевыми элементами успеха в научных исследованиях и разработках. Соответственно, неожиданно обнаруженные у агомелатина свойства антагониста 5-HT2C рецепторов были подвергнуты систематическому изучению как дополнительные к его основному действию, связанному с мелатонинергическим агонизмом. Наконец, потребовались длительные и интенсивные усилия от создания до регистрации на рынке для реализации возможности практического применения агомелатина в терапии пациентов, страдающих большой депрессией (Рисунок 7).




Рисунок 7. История открытия, изучения, разработки и регистрации агомелатина.

История агомелатина иллюстрируется стрелкой времени, которая начинается на этапе открытия и первой фармакологической спецификации и ведет к клиническому развитию препарата. На этой шкале времени отмечены ключевые фазы жизненного цикла агомелатина, кульминацией которого стала регистрация препарата в европейском медицинском агентстве (EMA) для терапии большой депрессии. Однако, время не остановилось и, помимо клинических исследований Фазы IV продолжается экспериментальное и клиническое изучение возможностей клинического применения агомелатина (см. основной текст). 5-HT, 5-гидрокситриптамин (также обозначается как серотонин); BDNF, мозговой нейротрофический фактор; ФК, фронтальная кора; ГТР, генерализованное тревожное расстройство; ГГН, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система; ИНН, интернациональное независимое название; MT, мелатонин; НА/ДA, норадреналин/дофамин.


Заключительные комментарии

Агомелатин представляет инновационный подход к терапия депрессии,73 поскольку является первым зарегистрированным антидепрессантом с не моноаминергическим механизмом действия. В соответствии с данными экспериментальных исследований на животных и оценки терапевтического профиля у человека предполагается, что антидепрессивная активность агомелатина реализуется за счет взаимодействия мелатонинергических (агонист) и 5-HT2C (антагонист) свойства. В масштабных клинических исследованиях подтверждена эффективность агомелатина при кратковременной и длительной терапии большой депрессии, как легкой, так и тяжелой с улучшением качества сна, сохранностью половой функции, отсутствие прибавки в весе и хорошей переносимостью. Более того, резкая остановка терапии агомелатином не сопровождается развитием синдрома отмены. Такой профиль определяет превосходство агомелатина над всеми доступными сегодня антидепрессантами и может способствовать улучшению приверженности пациентов длительной терапии не менее 6 месяцев, рекомендуемой для стабильного излечения большого депрессивного эпизода. Дальнейшие исследования и опыт клинического применения позволят уточнить потенциал агомелатина как антидепрессанта. Также следует отметить потенциально широкие перспективы практического применения агомелатина, как отмечалось выше, в терапии других расстройств центральной нервной системы.



ГЛОССАРИЙ

Большая депрессия

Серьезное расстройство, характеризующееся депрессивным настроением (подавленность) и ангедонией (утрата способности испытывать удовольствие). Другие важные признаки депрессии включают чувство отчаяния, идеи малоценности, суицидальные мысли, сонливость или ажитацию, и инсомнию (либо гиперсомнию). Типичны коморбидные расстройства, такие как тревога, когнитивные нарушения, половые дисфункции и циркадианная десинхронизация. Для постановки диагноза требуется достаточная выраженность, дезадаптивность и более или менее стабильная представленность симптомов на протяжении минимум 2-х недель. Риск развития большой депрессии на протяжении жизни составляет примерно 10%.



Трициклики

Названные на основании химической структуры трициклические антидепрессанты подавляют обратный захват серотонина и/или норадреналина, активность которых, как считается, недостаточна у (как минимум некоторых) пациентов с депрессией. Трициклики могут быть высоко эффективными, однако их применение ограничивается побочными эффектами, обусловленными воздействием, например, на центральные мускариновые рецепторы и ионные каналы сердца.



Ингибиторы моноаминоксидазы

Действие этих антидепрессантов основано преимущественно на подавлении процесса разрушения серотонина и норадреналина моноаминоксидазой A. Эти препараты обладают высокой клинической эффективностью, однако, особенно необратимые ингибиторы, блокируют катаболизм пищевых аминов, таких как тирамин, что может приводить к потенциально опасной для жизни артериальной гипертензии.



Супрахиазматическое ядро

(СХЯ). Двустороннее СХЯ, расположенное непосредственно над перекрестом зрительных нервов у основания гипоталамуса, действует как главный водитель циркадианных ритмов организма. Нейроны СХЯ имеют автономную ритмическую активность, которая сохраняют даже в изолированном состоянии. In situ нейроны СХЯ синхронизируются с суточным циклом смены света и темноты с помощью информации об внешней освещенности, которую они получают через ретиногипоталамический тракт. СХЯ влияет на секрецию мелатонина, который в свою очередь регулирует активность СХЯ.



Агомелатин

В 1997 году на основании заявки во Всемирную организацию здравоохранения вещество S20098 получило интернациональное не проприетарное название агомелатин с подтверждением его инновационного мелатонинергического профиля в сравнении с другими антидепрессантами, действующими через моноаминергические механизмы.



Смещение фазы вперед и задержка фазы

Воздействие стимулов, таких как свет и мелатонин, может смещать циркадианные ритмы цикла сон-бодрствование и моторной активности на более раннее (смещение фазы вперед) или более позднее (задержка фазы) время. Например, кратковременное включение света после наступления темного периода суток приводит к задержке фазы. Смещение фазы вперед и задержка фазы у пациентов с депрессией являются симптомами циркадианной дезорганизации и вероятно отражают дисфункцию супрахиазматического ядра.



Не модифицированные 5-HT2C рецепторы

5-HT2C рецепторы человека и других видов представлены в 20 или более изоформ, отражающих полярные (три) цепочки аминокислот во второй внутриклеточной петле, участвующей в передаче клеточных сигналов. Нарушения в этих цепочках обусловлены пост-трансляционными (аденозин в инозин) модификациями в иРНК. Не модифицированные (INI) участки обладают конститутивной активностью, не свойственной сильно модифицированным участкам (как VSV).



Конститутивная активность

Некоторые G протеин-связываемые рецепторы активны даже в отсутствие агонистов. Это связано со спонтанным взаимодействием рецепторов с G протеинами и другими преобразовательными механизмами и обычно проявляется базисным (в покое) уровнем преобразования независимых от агонистов сигналов и/или эндоцитоза рецепторов внутрь клетки.



Инверсный агонист

Инверсные агонисты подавляют базисную (в покое, конститутивную) активность G протеин-связываемых рецепторов в отсутствие агонистов.



Нейтральный антагонист

Сами по себе нейтральные антагонисты не влияют на базисную активность. Напротив, они нормализуют передачу сигналов за счет блокады действия агонистов и инверсных агонистов, тем самым возвращая активность рецепторов к базисному уровню.



Тест вынужденного плавания (Forced swim test)

Тест для оценки антидепрессивных свойств. Грызунов помещают на 15 минут в цилиндр с водой (комнатной температуры), из которого они не могут выбраться. На следующий день в рамках второй сессии измеряют время неподвижного состояния, которое определяет индекс отчаяния. При однократном (в день теста) или регулярном применении антидепрессанты сокращают длительность неподвижного состояния.



Хронический легкий стресс

Грызунов помещают на примерно 5 недель в условия воздействия слабых стрессоров, таких как увлажнение опилок, шум, перемещение клетки и пр. Это приводит к прогрессирующему состоянию ангедонии (утрата способности испытывать удовольствие), которое проявляется редукцией предпочтения раствора сахарозы обычной воде. такое состояние может купироваться регулярным введением антидепрессантов.



Обученная беспомощность (Learned helplessness)

Феномен, который наблюдается в условиях неконтролируемого стресса, который не позволяет научиться избегать последующих неприятных стимулов. В тесте обученной беспомощности крыс подвергают воздействию серии неизбежных ударов электрическим током через пол клетки, затем проводят тест избегания условного стимула (избегание однократного шока) в двухкамерном ящике. Число неудачных избеганий используется как индекс беспомощности. Назначение антидепрессантов до теста восстанавливает избегающее поведение.



Тупайя (Tree shrew)

(Также известны как скаденция) Тупайя относятся к приматам высшего порядка Euarchonta, вместе с грызунами и зайцеобразными классифицируются как Euarchontoglires. Это дневные имеющие индивидуальную территорию животные, которые образуют семейные социальные группы. Контакт побежденного подчиненного самца с доминантным самцом провоцирует выраженные связанные со стрессом изменения в поведении, эндокринной секреции (гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы) и физиологии, а также нарушения циркадианных ритмов.



Шкала депрессии Гамильтона

(HAM-D). Шкала используется для оценки депрессивных состояний. Учитывает различные параметры, такие как депрессивное настроение, чувство вины, инсомния и пр. Тяжесть симптомов оценивается в баллах от нуля (норма); чем выше балл, тем тяжелее депрессивное состояние.



Вопросник для оценки сна Leeds (Leeds sleep evaluation questionnaire)

Простой стандартизованный инструмент для псевдо количественного измерения влияния терапии на сон и ранее утреннее поведение. Содержит множество пунктов, включая качество сна, латентность сна и пр. Вопросник предназначен для самостоятельного заполнения пациентами.



Синдром отмены

Особенно в случаях применения антидепрессантов с короткими периодами полужизни после продолжительной (6 недель или больше) терапии резкая остановка приема препарата, а иногда даже снижение дозы может спровоцировать синдром отмены, состоящий из психологических (ажитация, тревога, раздражительность) и соматических (тошнота, головокружение, сенсорные расстройства и нарушения сна, гриппоподобный озноб, миалгия и слабость) симптомы. Хотя обычно легкие и кратковременные (в пределах недели) симптомы отмены вызывают дистресс и нарушают функционирование. Более того, в отдельных случаях они могут быть тяжелыми и ошибочно интерпретироваться как развитие рецидива.



1   2   3


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница