Агомелатин, первый мелатонинергический антидепрессант: открытие, характеристики и развитие




страница1/3
Дата13.08.2016
Размер0.5 Mb.
  1   2   3
Агомелатин, первый мелатонинергический антидепрессант: открытие, характеристики и развитие

Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development


Christian de Bodinat*, Beatrice Guardiola-Lemaitre, Elisabeth Mocaer*, Pierre Renard§, Carmen Muhoz||, Mark J. Millan

* Institut de Recherches Internationales Servier, 6 Place des Pléiades, 92415 Courbevoie, Cedex, France.

Servier Monde, 22 rue Garnier, 92578 Neuillysur-Seine Cedex, France.



§ Prospective et Valorisation Scientifique, Institut de Recherches Servier, 11 rue des Moulineaux, 92150 Suresnes, France.

|| Servier International, 35 rue de Verdun, 92284 Suresnes, France.

¶ Division of Neuropharmacology, Institut de Recherches Servier, 125 Chemin de Ronde, 78290 Croissy sur Seine, France.

Nature Reviews Drug Discovery | AOP, published online 25 June 2010; doi:10.1038/nrd3140

Резюме

Современная терапия большой депрессии, распространенного и дезадаптирующего расстройства, связанного с большим социальным и персональным бременем, далека от идеальной. Все доступные сегодня антидепрессанты обладают моноаминергическими механизмами действия, в связи с чем особый интерес вызывают новейшие не моноаминергические подходы к оптимизации терапии депрессии. Одна из таких стратегий предусматривает воздействие на мелатонинергические рецепторы, так как мелатонин играет ключевую роль в синхронизации циркадианных ритмов, которые, как известно, нарушаются при депрессивных состояниях. В статье обсуждается открытие и развитие агомелатина, который является мелатонинергическим агонистом с дополнительными свойствами антагониста 5-гидрокситриптаминовых 2C (5-HT2C) рецепторов. После исчерпывающей фармакологической оценки и масштабных клинических исследований агомелатин (Вальдоксан/Тиманакс; Сервье) был зарегистрирован в 2009 году в Европе для терапии депрессии и соответственно стал первым зарегистрированным антидепрессантом с не моноаминергическим механизмом действия.
Депрессия является сложным, гетерогенным и дезадаптирующим расстройством, которое связано с тяжелым бременем как для пациентов и их близких, так и для общества в целом. Несмотря на несомненную терапевтическую ценность доступных сегодня антидепрессантов эти препараты имеют ряд существенных недостатков, включая задержку полного развертывания эффекта на несколько недель, недостаточную эффективность у многих пациентов, неадекватность контроля коморбидных симптомов и проблемы с неудовлетворительной переносимостью1-3. В связи с этим повышенное внимание уделяется когнитивным и поведенческим методам лечения. Кроме того, в случаях резистентности к антидепрессантам по прежнему используется электросудорожная терапия, возможно более широкое применение глубокой стимуляции головного мозга, не следует недооценивать и значение самопомощи у предрасположенных субъектов1,2,4,5. Тем не менее, фармакотерапии по всей видимости остается главным методом терапии эпизодов большой депрессии, поэтому сохраняется потребность в новых антидепрессантах с улучшенными характеристиками1,2,6-8.

Первые антидепрессанты — трициклики (такие как амитриптилин), которые подавляют обратный захват моноаминов, и ингибиторы моноаминоксидазы (такие как фенелзин), которые блокирует катаболизм моноаминов — были внедрены в 1960х и 1970-х годах. Их появление сильно изменило терапию депрессии, однако вскоре стали очевидны их недостатки, связанные с проблемами переносимости и безопасности1-3,7. В последующем в 1980-х и 1990-х годах были разработаны более специфичные ингибиторы обратного захвата серотонина (также известного как 5-гидрокситриптамин; 5-HT) и/или норадреналина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата норадреналин (ИОЗН) и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) обладают значительно более благоприятными профилями безопасности и более эффективно купируют коморбидную тревогу, однако не превосходят своих предшественников первых поколений по эффективности 2,3,9,10. Кроме того, все эти антидепрессанты, включая миртазапин, атипичный препарат, который не влияет на обратный захват серотонина и норадреналина, имеют моноаминергические механизмы действия2,11.

С тех пор разработка новых антидепрессантов выглядела скорее как "вариации на тему" (хотя и нет идентичных препаратов, в связи с чем очень важно, что существует по несколько препаратов одного класса)1,2,6,7, чем создание принципиально новых механизмов действия. Тем не менее было бы наивным думать, что невозможно улучшить моноаминергические антидепрессанты, поскольку еще примерно 30 рецепторов ожидают своей очереди для изучения и использования2,11. Кроме того, комбинация моноаминергических антидепрессантов с препаратами с иным механизмом действия, например, сочетанное применение СИОЗС и лития при резистентной депрессии, сохраняет свою клиническую привлекательность и практическую ценность2,12,13.
Вставка 1. Мелатонин, циркадианные ритмы и депрессия

Большая депрессия часто сопровождается нарушениями циркадианных ритмов поведения, сна, температуры тела, секреции кортизола и других гормонов21-23. Несмотря на гетерогенность подобных изменений у пациентов с депрессией часто выявляется уплощение амплитуды суточных ритмов и сниженная реакция на внешние (световые и не световые) стимулы времени. Преобладает смещение фазы вперед, однако сообщается и о задержке фазы, типичной для сезонного аффективного расстройства46,119. Циркадианные нарушение связаны и частично могут быть следствием изменений в поведении и профиле сна, сопровождающих депрессию; триггером десинхронизации также может быть нарушение функции супрахиазматического ядра21,27.

С другой стороны циркадианные нарушения могут быть спровоцированы аномальными изменениями стимуляции со стороны мелатонина, ключевого синхронизатора биологических ритмов и сон, секреция которого тесно связана с циклами свет-темнота и времен года34,101 (Рисунок 1). В этом контексте депрессия может рассматриваться как следствие нарушений суточного ритма выброса мелатонина, включая уплощение ночного пика21-23,34,101,127. Кроме того, несмотря на ограниченность данных, при депрессии возможно снижение выработки мелатонина, так как повышение концентраций циркулирующего мелатонина коррелирует с эффективность терапии некоторыми антидепрессантами2,21,127. Назначение собственно мелатонина не эффективно при большой депрессии128. Однако мелатонин может улучшать профиль сна и в этом контексте следует отметить пользу некоторых методов хронотерапии, таких как светотерапия и циркадианная поведенческая терапия 46,101. В совокупности эти наблюдения подтверждают предположение о том, что реорганизация биологических ритмов путем манипуляций с мелатонинергическими механизмами может быть терапевтически ценной стратегией в лечении депрессивных состояний.
Не моноаминергические механизмы также разрабатываются в поиске антидепрессантов с улучшенными характеристиками. Такие исследовательские программы направлены преимущественно на поиск высоко селективных лигандов предполагаемых мишеней, таких как нейрокинин 1 и кортикотропин-рилизинг фактор 1 рецепторы14,15. К сожалению результаты клинических исследований оказались неутешительными16,17, возможно, как это ни парадоксально, именно по причине столь высокой селективности этих веществ2. В предварительных исследованиях показано быстрое развитие антидепрессивного эффекта антагонистов NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов, однако даже селективные к подтипам этих рецепторов препараты вызывают серьезные психомиметические побочные эффекты18. Вещества, синтезированные для непосредственных манипуляций с внутриклеточными сигналами, контролирующими нейрогенез и "нейрональную устойчивость", также представляются интересными, но пока вызывают много вопросов относительно специфичности и безопасности2,7,19,20.

Альтернативный, привлекательный и инновационный подход к оптимизации терапии депрессии связан с мелатонином - важным регулятором циркадианных ритмов, которые нарушаются при депрессии21-23 (Вставка 1). В этой статье представлена хронология открытия, изучения и развития новейшего мелатонинергического антидепрессанта агомелатина, который несомненно занимает сразу две лидирующие позиции: это первый антидепрессант, разработанный для коррекции нарушений биологических ритмов, связанных с депрессивными состояниями, и первый доступный для клинического применения антидепрессант, обладающий не моноаминергическим механизмом действия.


От эпифиза к агомелатину

Эпифиз (шишковидная железа), который продуцирует мелатонин, является филогенетически древней структурой. Роль эпифиза обсуждается еще в древних научных трактатах24,25, однако собственно мелатонин был открыт лишь немногим более 100 лет назад (в 1917 году), когда McCord и Allen обнаружили, что экстракты коровьего эпифиза влияют на пигментацию кожи головастиков. Затем прошло еще сорок лет до выделения и химической идентификации мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин) Lerner в 1958 г.24,26 Хотя участки высокого аффинитета к связыванию мелатонина были фармакологически выделены в коровьем головном мозге в 1979 г.27 и затем идентифицированы в гипоталамусе крыс в 1980-х28, прошло еще 40 лет до первого клонирования мелатонинергических рецепторов из меланофор Xenopus laevis в 1990-х29.

Начало интенсивных исследований мелатонинергических агонистов в Исследовательской группе Сервье было положено в 1988 г., когда в коллектив прибыл один из авторов (B.G.-L.) после защиты докторской диссертации по мелатонину. До 1980-х главной функцией мелатонина считался контроль репродуктивной системы30,31. Однако затем выяснилось, что мелатонин действует как не световой "гонец", который взаимодействует со световыми сигналами в процессе регуляции циркадианных и суточных циклов (Рисунок 1). Это наблюдение было особенно важным с учетом того, что плазменные концентрации мелатонина обнаруживают отчетливую циркадианную ритмичность с пиковыми значениями в ночной фазе как у дневных, так и у ночных млекопитающих. В целом мелатонин играет фундаментальную роль в синхронизации циркадианных ритмов,26,30 которые дезорганизуются при расстройствах центральной нервной системы, таких как 21-23,32 (Вставка 1).

Идея поиска мелатонинергических лигандов в качестве средств терапии33,34 было воспринято с большим энтузиазмом и была создана серия нефталиновых производных мелатонина35,36. Эти вещества изначально синтезировались как пригодные для патентования и как минимум сопоставимые с мелатонином по эффективности. Кроме того, нафталиновое кольцо этих производных является более липофильным, чем индольное кольцо мелатонина, дополнительной задачей было улучшение способности преодолевать гематоэнцефалический барьер головного мозга. В то время не было доступных для исследований ни клонированных мелатонинергических рецепторов, ни экспериментальных процедур для изучения рецепторного связывания. Соответственно, было решено используя радиолиганд [125I]иодмелатонин исследовать взаимодействие лигандов с участками связывания мелатонина, расположенными в задней области гипофиза овцы28. Как показано на Рисунке 2 мелатонинергические рецепторы связываются через Gαi/o протеин с аденил циклазой. Следовательно используя ферментный метод можно было исследовать функциональное действие лигандов in vitro, определяя его влияние на синтез форсколин-стимулированной циклической AMP в клетках овечьей pars tuberalis36. Кроме того, в электрофизиологических исследованиях агонистические свойства производных мелатонина были верифицированы в ключевой популяции мелатонинергических рецепторов, расположенных в супрахиазматическом ядре (СХЯ). Эта работа выполнялась на сирийских хомяках - классический вид для исследований циркадианных ритмов37,38.

В совокупности результаты выполненных исследований свидетельствуют, что нафталиновые производные мелатонина действуют как агонисты с высоким аффинитетом. Вещество, обозначенное как S20098 — позднее получившее название агомелатин — было идентифицировано как наиболее перспективный препарат на основании его фармакологического профиля36,38,39. Агомелатин прочно связывается с мелатониновыми рецепторами, подавляет формирование cAMP и имитирует действие мелатонина с дозозависимым подавлением активности нейронов СХЯ38. Позднее эти наблюдения были подкреплены данными о том, что агомелатин также сильно активирует клонированные человеческие рецепторы мелатонина 1 (MT1) и MT239 (Рисунок 2).


Рисунок 1. Связь между мелатонином, супрахиазматическим ядром и циркадианными ритмами: мелатонинергическое действие агомелатина in vivo.

a | Свет активирует глутамат (ГЛУ)-содержащий ретиногипоталамический тракт (РГТ), который передает информацию из глаза в супрахиазматическое ядро (СХЯ). Через полисинаптические связи СХЯ функционально подавляет активность верхних шейных ганглиев (ВШГ), из которых идет возбуждающий норадреналин (НА)-содержащий путь. Эта система позволяет свету подавлять синтез и выброс мелатонина из эпифиза и, соответственно, секреция мелатонина усиливается в темный период суток. Мелатонин реципрокно активирует нейроны СХЯ, воздействуя на мелатониновые 1 (MT1) и MT2 рецепторы. Серотонинергический путь из ядра шва регулирует СХЯ через действие на серотониновые (также известный как 5-гидрокситриптамин; 5-HT) рецепторы 5-HT2C и другие подтипы 5-HT рецепторов. Ежедневное поведение также влияет на сигналы, исходящие из СХЯ, нейрональных главных часов, координирующих циркадианные ритмы.

b | Мелатонинергические рецепторы распознаются радиографически в СХЯ с помощью [125I] иодомелатонина.

c | Ритмы локомоторной активности крыс смещаются на более позднее время, если темный период суток задерживается на несколько часов. Ежедневное введение агомелатина (3.0 мг на кг, внутрибрюшинно) ресинхронизирует ритмы и восстанавливает нормальный циркадианный профиль (начало темного периода суток в 18:00 часов)45.
Исследования40-43, касающиеся другого интересного аспекта — как агомелатин влияет на реактивность MT1 и MT2 рецепторов — мы обсудим позднее.

Биодоступность агомелатина оценивается как умеренная. Тем не менее, агомелатин обнаруживает отчетливую активность in vivo у животных и человека, как будет показано в следующем разделе.


Рeсинхронизирующие свойства агомелатина

Главной целью исследования in vivo было подтверждение способности агомелатина корректировать нарушения циркадианных ритмов, особенно на моделях, связанных с депрессивными состояниями. У крыс, содержащихся в условиях постоянной темноты, время начала локомоторной активности смещалось на более позднее время, а при регулярном введении агомелатина возвращалось к нормальному значению - эффект, свойственный мелатонину44. Сходным образом было показано, что агомелатин оказывает ресинхронизирующее действие и в ряде других экспериментальных условий. Например, агомелатин восстанавливает циркадианные ритмы на модели смены часовых поясов, которая предусматривает смещение фазы вперед в цикле свет-темнота45. Агомелатин также ресинхронизирует циркадианные ритмы на модели задержки фазы, имитирующей условия клинического синдрома задержки сна и нарушение циркадианных ритмов при сезонной депрессии46,47 (Вставка 1; Рисунок 1). Недавно были опубликованы данные о том, что тяжесть симптомов при большой депрессии коррелирует с искажением циркадианных ритмов: чем больше задерживается фаза водителя ритма в распорядке сна, тем тяжелее депрессивное состояние.

Старение также связано с ослаблением реактивности циркадианных часов на стимулы окружающей среды. Агомелатин восстанавливает циркадианные ритмы бега в колесе у старых хомяков49, а также суточные ритмы моторной активности и температуры тела у старых (примерно 2 года) крыс50. Эти данные имеют значение для терапии депрессии, так как уплощение амплитуды суточных ритмов у старых крыс похоже на циркадианные расстройства у пациентов с депрессией21-23 (Вставка 1). наконец, агомелатин восстанавливает нормальные циркадианные ритмы у инфицированных трипаносомой крыс, обнаруживающих нарушения цикла сон-бодрствование51. Во всех этих исследованиях использовались ночные животные (грызуны и хомяки), поэтому позднее ресинхронизирующие свойства агомелатина были воспроизведены на африканских крысах, Arvicanthis mordax, ведущих дневной образ жизни, как свойственно человеку52.

В совокупности приведенные данные стимулировали исследования на здоровых добровольцах, в которых агомелатин смещал на более раннее время фазу ритма температуры тела, не оказывая влияния на плазменные концентрации мелатонина53. Эти наблюдения подтверждены результатами экспериментов, свидетельствующими, что удаление эпифиза не изменяет влияния на эффект агомелатина на циркадианные ритмы у грызунов54,55. Независимость от эпифиза предполагает, что действие агомелатина, как и предполагалось, реализуется в СХЯ. Однако, мелатонинергические рецепторы также представлены в других регионах головного мозга30,56 (см. ниже), поэтому очень важны данные о том, что повреждение СХЯ сопряжено с ослаблением ресинхронизирующей способности агомелатина 54.




Рисунок 2. Агонизм агомелатина к мелатонинергическим рецепторам, связывающимся через Ga для подавления аденил циклазы.

Мелатониновые рецепторы обоих типов (MT1 и MT2) связываются через Gai для подавления аденил циклазы (АЦ). Это приводит к снижению формирования циклического AMФ (цAMФ) из ATФ и, следовательно, падению активности протеин киназы A (ПKA), которая фосфорилирует множество клеточных субстратов. Мелатонин является эндогенным лигандом MT1 и MT2 рецепторов и его действие воспроизводится нафталиновым производным - агомелатином. Это подтверждено для MT1 рецепторов в низких панелях lower panels, в которых установлено замещение радиолиганда MT1 [125I]иодомелатонина агомелатином, повышение связывания [35S]-GTPyS с Gai и подавление продукции cAMP (сходные данные получены в участках MT2 41).


Главным циркадианным эффектом агомелатина является смещение фазы вперед, которое наиболее отчетливо проявляется в момент перехода от света к темноте. Т.е. максимальная эффективность агомелатина совпадает с началом ночной секреции мелатонина и временем максимальной чувствительности мелатониновых рецепторов25,26,30,37. Кроме того, кратковременного (1 час) введения агомелатин достаточно для проявления его ресинхронизирующего эффекта у человека, который сохраняется даже на следующий день53,57,58. Это очень важная информация, поскольку период полужизни агомелатина у человека составляет примерно 2 часа. В последующем исследовании было подтверждено, что кратковременной активации мелатонинергических рецепторов в критическое время суток достаточно для реализации эффекта препарата. Это может быть связано с индукцией киназа-регулируемых каскадов фосфоирялции протеинов, нарушениями выброса нейротрансмиттеров, которые медленно удаляются из синаптической щели, и с длительными изменениями синаптической пластичности в СХЯ и других регионах головного мозга19,54,55.
Взаимодействие с 5-HT2C рецепторами

В конце 1990-х было решено исследовать потенциальные эффекты агомелатина на 5-HT2C рецепторы - взаимодействие, которое было обнаружено в результате стандартного скрининга рецепторного связывания. Интересно отметить, что незадолго до этого были открыты постранскрипционные изменения 5-HT2C рецепторов вследствие редактирования иРНК с формированием структурально разных изоформ59-61. Неизмененные 5-HT2C рецепторы обладают конститутивной активностью, т.е. инверсные агонисты снижают базисную сигнальную функцию и стимулируют миграцию 5-HT2C рецепторов из цитоплазмы в плазму и мембрану61,62. Напротив, нейтральные антагонисты не обладают собственной активностью, хотя блокуируют действие агонистов и инверсных агонистов. Еще одним интересным свойством 5-HT2C участков является их связывание с несколькими клеточными сигналами, которые могут дифференцированно поддаваться влиянию разных лигандов - феномен, который называется лиганд-смещенное сигналиизирование60,63. Тем не менее, канонический сигнальный путь 5-HT2C рецепторов - Gαq-регулируемая активация фосфолипазы C (Рисунок 3). Таким образом, после подтверждения того, что агомелатин замещает раидоактивный антагонист, [3H]мезулергин, в рекомбинантных 5-HT2C рецепторах человека, было показано, что агомелатин является конкурентным антагонистом активации Gαq и фосфолипазы C под действием серотонина64 (Рисунок 3). Эти наблюдения были дополнены другим G протеином, Gαi, в связи с чем предполагается, что агомелатин действует как широкопрофильный антагонист 5-HT2C рецепторов, связанных с разными сигнальными путями (Рисунок 3). Более того, агомелатин скорее нормализует сигнальные участки 5-HT2C, а не подавляет их до уровня, ниже базисного, что соответствует свойствам нейтрального антагониста60,64.

Данные о том, что агомелатин блокирует 5-HT2C рецепторы, вызвали значительный интерес, поскольку эти рецепторы играют важную роль в регуляции настроения и реакций на стресс65,66 (Вставка 2). Кроме того, синтез серотонин имеет отчетливый циркадианный профиль, СХЯ интенсивно иннервируется серотонинергическими путями, приходящими из raphe nucleus, а 5-HT2C рецепторы, локализованные в СХЯ, участвуют в интеграции световой и не световой регуляции циркадианных ритмов67-70 (Рисунок 1). Вследствие различий между видами роль 5-HT2C рецепторов как регуляторов активности СХЯ человека пока установлена неполностью70,71. Тем не менее, действие агомелатина на мелатонинергические и 5-HT2C рецепторы, совместно расположенные в СХЯ, может участвовать в реализации его влияния на циркадианные ритмы и его ресинхронизирующие эффекты при депрессии.


Рисунок 3. Антагонизм агомелатина к 5-HT2c рецепторам, связанным через gaq с активацией фосфолипазы С.

5-гидрокситриптамин 2C (5-HT2C) рецепторы связываются через Gaq/11 для активации фосфолипазы C (ФЛС), которая вырабатывает диаминоглицерин (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфат (ИнзФ3) из фосфоинозитидов, локализованных в мембране (фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат; ФИФ2). ИнзФ3 стимулирует выброс кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР), который совместно с ДАГ активирует протеин киназу C (ПКC), что ведет к фосфориляции множества клеточных субстратов. Действие 5-HT на 5-HT2C рецепторы блокируется нейтральным антагонистом агомелатином (неактивным отдельно)64. В низких панелях показано замещение радиолиганда 5-HT2C рецепторов [3H]мезулергина агомелатином, блокада 5-HT-стимулируемого связывания [35S]-GTPyS с Gaq/11 и антагонизм в отношении 5-HT-индуцированного разрушения [3H]PIP2. ИФ - инозитол фосфат; ИФ2 - инозитол 1,4-бифосфат.

  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©uverenniy.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница